CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Avelox, 400 mg, tabletki powlekane



  1. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg moksyfloksacyny (Moxifloxacinum) w postaci chlorowodorku.

Substancja pomocnicza: tabletka powlekana zawiera laktozę jednowodną (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.

Matowe, czerwone tabletki z wytłoczonym napisem „M400” po jednej stronie i napisem „BAYER” po drugiej.



  1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1. Wskazania do stosowania


Avelox, 400 mg, tabletki powlekane stosuje się w leczeniu wymienionych niżej zakażeń bakteryjnych
u pacjentów w wieku 18 lat i starszych (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).


Moksyfloksacynę można stosować w leczeniu prawidłowo rozpoznanego ostrego bakteryjnego zapalenia zatok oraz zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli tylko wówczas, jeśli uzna się, że nie jest właściwe zastosowanie innych leków przeciwbakteryjnych, zalecanych w tym zakażeniu jako leki pierwszego rzutu lub jeżeli po ich zastosowaniu zakażenie nie ustąpiło.


Moksyfloksacynę można stosować tylko wówczas, jeśli uzna się, że nie jest właściwe zastosowanie innych leków przeciwbakteryjnych, zalecanych w tym zakażeniu jako leki pierwszego rzutu.



Avelox, 400 mg, tabletki powlekane stosuje się w leczeniu powyższych zakażeń, jeśli są one wywołane przez bakterie wrażliwe na moksyfloksacynę.


Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2. Dawkowanie i sposób podawania


Dawkowanie (dorośli)

1 tabletka powlekana 400 mg raz na dobę.


Niewydolność nerek lub wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych przewlekłej dializoterapii, np. hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (więcej szczegółów patrz punkt 5.2).

Dane na temat stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby są niewystarczające (patrz punkt 4.3).


Inne szczególne grupy pacjentów

Nie jest konieczna modyfikacja dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku ani u osób z małą masą ciała.


Dzieci i młodzież

Stosowanie moksyfloksacyny u dzieci i młodzieży (<18 lat) jest przeciwwskazane. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności moksyfloksacyny w leczeniu dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.3).


Sposób stosowania

Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.


Czas trwania leczenia

Avelox, 400 mg, tabletki powlekane, należy stosować przez następujący czas:


Avelox, 400 mg, tabletki powlekane, podczas badań klinicznych stosowano przez okres do 14 dni.


Nie należy zwiększać zalecanej dawki (400 mg raz na dobę) ani wydłużać czasu trwania leczenia.


4.3. Przeciwwskazania



Zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i u ludzi obserwowano po podawaniu moksyfloksacyny zmiany w elektrokardiogramie w postaci wydłużenia odstępu QT. W związku z tym, ze względów bezpieczeństwa, moksyfloksacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z:

Moksyfloksacyny nie należy stosować równocześnie z innymi lekami, które wydłużają odstęp QT (patrz także punkt 4.5).


Ze względu na ograniczone dane kliniczne moksyfloksacyna jest także przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) oraz u pacjentów, u których aktywność aminotransferaz przekracza pięciokrotnie górną granicę normy.


4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Należy zachować ostrożność podając pacjentom przyjmującym moksyfloksacynę leki, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi.

Moksyfloksacynę należy ostrożnie stosować u pacjentów z ryzykiem wystąpienia arytmii (szczególnie u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), np. z ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego lub wydłużeniem odstępu QT, gdyż może to prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu (w tym torsade de pointes) i zatrzymania akcji serca (patrz także punkt 4.3). Wydłużenie odstępu QT może zwiększać się wraz ze wzrostem stężenia moksyfloksacyny w surowicy. Dlatego też nie należy przekraczać zalecanej dawki leku.

Przed rozpoczęciem leczenia moksyfloksacyną, szczególnie zakażeń o lżejszym przebiegu, należy rozważyć stosunek korzyści z zastosowania leku do ryzyka opisanego w niniejszym punkcie.

Jeśli w czasie leczenia moksyfloksacyną wystąpią zaburzenia rytmu serca, należy przerwać podawanie leku i wykonać badanie EKG.

Jeżeli pojawią się objawy nieprawidłowego funkcjonowania wątroby, należy wykonać badania (testy) oceniające czynność tego narządu.


4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje z innymi lekami

Nie można wykluczyć addycyjnego działania na wydłużenie odstępu QT moksyfloksacyny i następujących leków: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dizopiramid) lub leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), neuroleptyki (np. fenotiazyny, pimozyd, sertindol, haloperydol, sultopryd), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, niektóre leki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, erytromycyna i.v., pentamidyna, leki przeciwmalaryczne, szczególnie halofantryna), niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna), inne (cyzapryd, winkamina i.v., beprydyl, difemanil). Działanie to może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, a szczególnie typu torsade de pointes. Dlatego też moksyfloksacyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących te leki (patrz także punkt 4.3).


Należy zachować około 6-godzinny odstęp między przyjmowaniem moksyfloksacyny i preparatów, w skład których wchodzą związki dwu- lub trójwartościowych kationów (np. środki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin, didanozyna w postaci tabletek, sukralfat oraz preparaty zwierające żelazo lub cynk).


Jednoczesne podanie węgla aktywowanego i moksyfloksacyny w postaci doustnej w dawce 400 mg prowadzi do wyraźnego ograniczenia wchłaniania leku i zmniejszenia jego dostępności o ponad 80%. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków (z wyjątkiem przypadków przedawkowania, patrz także punkt 4.9).


U zdrowych ochotników, przyjmujących jednocześnie moksyfloksacynę i digoksynę, zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny w osoczu (o około 30%), bez wpływu na wartości pola pod krzywą (AUC). Żadne środki ostrożności nie są konieczne w przypadku stosowania digoksyny.


W badaniach przeprowadzonych z udziałem chorych na cukrzycę ochotników jednoczesne podanie doustne moksyfloksacyny i glibenklamidu spowodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia glibenklamidu w osoczu o około 21%. Skojarzone stosowanie glibenklamidu i moksyfloksacyny może teoretycznie doprowadzić do lekkiej i przemijającej hipoglikemii. Jednakże obserwowane zmiany w farmakokinetyce glibenklamidu nie miały wpływu na zmiany parametrów farmakodynamicznych (stężenie glukozy we krwi, insulina). Dlatego też nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy glibenklamidem i moksyfloksacyną.


Zmiany wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio)

U pacjentów przyjmujących antybiotyki, a szczególnie fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, ko trimoksazol i niektóre cefalosporyny, opisano wiele przypadków wskazujących na zwiększenie aktywności doustnych leków przeciwzakrzepowych. Zakażenie, stan zapalny, wiek i ogólny stan pacjenta są prawdopodobnie czynnikami ryzyka. W tej sytuacji trudno jest określić, czy przyczyną zmian wskaźnika INR jest zakażenie czy też stosowanie antybiotyku. Jednym ze środków ostrożności powinno być zwiększenie częstości kontroli wskaźnika INR i jeśli to konieczne, dostosowanie dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych. Nawet biorąc pod uwagę fakt, że w badaniu u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji pomiędzy moksyfloksacyną a warfaryną, należy przedsięwziąć opisane środki ostrożności, jeżeli warfaryna lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe są stosowane jednocześnie z moksyfloksacyną.


Badania kliniczne wykazały brak interakcji moksyfloksacyny podawanej jednocześnie z: ranitydyną, probenecydem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, preparatami wapnia, morfiną podawaną parenteralnie, teofiliną lub itrakonazolem.


Dane z badań in vitro nad układem ludzkich enzymów związanych z cytochromem P-450, potwierdzają powyższe obserwacje. Biorąc pod uwagę wyniki badań, wystąpienie interakcji metabolicznych związanych z tym układem enzymatycznym jest mało prawdopodobne.


Interakcje z żywnością

Moksyfloksacyna nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje z żywnością, w tym także z produktami nabiałowymi.


4.6. Ciąża lub laktacja


Ciąża

Stosowanie moksyfloksacyny podczas ciąży jest przeciwwskazane. Bezpieczeństwo stosowania moksyfloksacyny podczas ciąży nie zostało ustalone. U dzieci leczonych niektórymi chinolonami opisano występowanie przemijającego uszkodzenia stawów, jednakże nie obserwowano tego działania u płodów narażonych na działanie leku. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.


Laktacja

Stosowanie moksyfloksacyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Moksyfloksacyna, tak jak inne chinolony, powoduje uszkodzenia chrząstek obciążonych stawów u niedojrzałych zwierząt. Dane przedkliniczne wskazują, że moksyfloksacyna przenika do mleka matki.


4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem moksyfloksacyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże fluorochinolony, również moksyfloksacyna, mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługiwania maszyn i sprawność psychofizyczną ze względu na objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. zawroty głowy, ostra, przemijająca utrata widzenia, patrz punkt 4.8) lub wystąpienie nagłej i krótko trwającej utraty przytomności (omdlenie, patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentowi, aby sprawdził reakcję swojego organizmu przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.


4.8. Działania niepożądane


Działania niepożądane pochodzące ze wszystkich badań klinicznych z moksyfloksacyną 400 mg (leczenie doustne i sekwencyjne), podzielone wg częstości występowania, zebrano w poniższej tabeli.


Z wyjątkiem nudności i biegunki, wszystkie działania niepożądane występowały z częstością poniżej 3%.


Klasyfikacja układów i narządów

Często

1/100 do <1/10

Niezbyt często

1/1 000 do <1/100

Rzadko

1/10 000 do <1/1 000

Bardzo rzadko

1/10 000

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

nadkażenia spowodowane opornymi bakteriami lub grzybami, np. kandydozy jamy ustnej lub pochwy




Zaburzenia krwi i układu chłonnego


niedokrwistość,
leukopenia,

neutropenia, trombocytopenia, trombocytoza

eozynofilia,

wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie wskaźnika INR


zwiększenie stężenia protrombiny, zmniejszenie wskaźnika INR,

agranulocytoza

Zaburzenia układu immunologicznego


reakcje alergiczne

(patrz punkt 4.4)

anafilaksja, w tym bardzo rzadko występujący wstrząs zagrażający życiu (patrz punkt 4.4),

obrzęki alergiczne, obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk krtani, mogący zagrażać życiu, patrz punkt 4.4)


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


hiperlipidemia

hiperglikemia, hiperurykemia


Zaburzenia psychiczne


reakcje lękowe,

nadaktywność psychoruchowa,

pobudzenie

chwiejność emocjonalna, depresja (bardzo rzadko prowadząca do zachowań autodestrukcyjnych, takich jak: wyobrażenia lub myśli samobójcze lub próby samobójcze), omamy

depersonalizacja,

reakcje psychotyczne (mogące prowadzić do zachowań autodestrukcyjnych, takich jak: wyobrażenia lub myśli samobójcze lub próby samobójcze)

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy,

zawroty głowy

parestezja i dysestezja, zaburzenia smaku (bardzo rzadko utrata smaku),

splątanie i dezorientacja,

zaburzenia snu (zazwyczaj bezsenność),

drżenia,
zawroty głowy,

senność


hipoestezja,

zaburzenia węchu (również z utratą węchu),

niezwykłe sny,

zaburzenia koordynacji (wraz z zaburzeniami chodu na skutek zawrotów głowy, w tym pochodzenia błędnikowego),

drgawki, w tym duży napad padaczkowy (patrz punkt 4.4),

zaburzenia koncentracji,

zaburzenia mowy,

amnezja

hiperestezja

Zaburzenia oka


zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie oraz zamglone widzenie (szczególnie w powiązaniu z objawami ze strony OUN, patrz punkt 4.4)


przemijająca utrata widzenia (szczególnie w przebiegu reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego, patrz punkty 4.4 i 4.7)

Zaburzenia ucha i błędnika



szumy uszne,

zaburzenia słuchu, w tym głuchota (zwykle odwracalne)


Zaburzenia serca

wydłużenie odstępu QT u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.4)

wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4),

kołatanie serca,

tachykardia,

migotanie przedsionków,

dławica piersiowa,

rozszerzenie naczyń

tachyarytmie komorowe,

omdlenie (t.j. nagła i krótkotrwała utrata przytomności),

nadciśnienie,

niedociśnienie


niespecyficzne arytmie, torsade de pointes (patrz punkt 4.4),

zatrzymanie akcji serca (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


duszność (w tym stan astmatyczny)



Zaburzenia żołądka i jelit

nudności,
wymioty,
bóle żołądkowo-jelitowe, bóle brzucha,

biegunka

brak łaknienia,

zaparcia,

niestrawność,

wzdęcia,

zapalenie błony śluzowej żołądka,

zwiększenie aktywności amylazy

dysfagia,

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,

zapalenie jelita grubego związane z antybiotykoterapią (w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, bardzo rzadko z zagrażającymi życiu powikłaniami, patrz punkt 4.4)


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zwiększenie aktywności aminotransferaz

zaburzenie czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej),

zwiększenie stężenia bilirubiny,

zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy,

zwiększenie aktywności fostafatazy zasadowej w surowicy

żółtaczka,

zapalenie wątroby (zazwyczaj przebiegające z zastojem żółci)

Zapalenie wątroby o piorunującym przebiegu mogące prowadzić do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (w tym do zgonu, patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


świąd,
wysypka,
pokrzywka,

sucha skóra


pęcherzowe reakcje skóry takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (mogąca zagrażać życiu, patrz punkt 4.4)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


bóle stawów,

bóle mięśni

zapalenie ścięgien (patrz punkt 4.4),

kurcze mięśni,

drżenie mięśni

zerwanie ścięgna (patrz punkt 4.4),

zapalenie stawów,

sztywność mięśni nasilenie objawów miastenii (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych


odwodnienie

zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia azotu mocznika oraz kreatyniny),

niewydolność nerek (patrz punkt 4.4)


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


złe samopoczucie (spowodowane głównie osłabieniem lub zmęczeniem),
stany bólowe (w tym bóle pleców, klatki piersiowej, miednicy i kończyn),
nadmierne pocenie się

obrzęki



Podczas stosowania innych fluorochinolonów zanotowano bardzo rzadko następujące objawy niepożądane: hipernatremia, hiperkalcemia, niedokrwistość hemolityczna, rabdomioliza, reakcje nadwrażliwości na światło, neuropatia obwodowa, możliwe jest więc ich wystąpienie również podczas stosowania moksyfloksacyny (patrz punkt 4.4).


4.9. Przedawkowanie


Nie zaleca się specyficznych środków zaradczych po przypadkowym przedawkowaniu. W przypadku zatrucia należy stosować leczenie objawowe. Jednoczesne podanie węgla aktywowanego i moksyfloksacyny w postaci doustnej w dawce 400 mg prowadzi do zmniejszenia jego biodostępności o ponad 80%. Wczesne zastosowanie węgla aktywowanego na etapie wchłaniania może być użyteczne, ponieważ zapobiega nadmiernemu wzrostowi narażenia na moksyfloksacynę w przypadku doustnego przedawkowania.



  1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: chinolony przeciwbakteryjne - fluorochinolony;

kod ATC: J01 MA 14


Mechanizm działania

Moksyfloksacyna in vitro działa na wiele drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Działanie bakteriobójcze wynika z hamującego wpływu na obie topoizomerazy typu II (gyrazę DNA i topoizomerazę IV), niezbędne do prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji i naprawy bakteryjnego DNA. Wydaje się, że w wyniku podstawienia grupą metoksylową w pozycji C8 lek działa silniej i powoduje mniejszą selekcję Gram-dodatnich szczepów opornych, niż wtedy, gdy w pozycji C8 znajduje się atom wodoru. Podstawienie w pozycji C7 dużej grupy bicykloaminowej zapobiega czynnemu usuwaniu cząsteczki moksyfloksacyny z komórki. Proces ten u niektórych Gram-dodatnich bakterii związany jest z aktywnością produktów ekspresji genów norA i pmrA.

Badania farmakodynamiki wykazały, że działanie bakteriobójcze zależy od stężenia moksyfloksacyny. Minimalne stężenia bakteriobójcze (MBC) mieszczą się w zakresie minimalnych stężeń hamujących (MIC).


Wpływ na wzrost kultur bakteryjnych

Podczas leczenia moksyfloksacyną mogą występować fałszywie ujemne wyniki w hodowli Mycobacterium spp., spowodowane zahamowaniem namnażania się bakterii.


Wpływ na florę jelitową człowieka

W badaniach przeprowadzonych u ochotników zaobserwowano następujące zmiany saprofitycznej flory jelitowej podczas podawania moksyfloksacyny: liczba Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. Klebsiella spp. zmniejszyła się, podobnie jak beztlenowców Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i Peptostreptococcus spp. Zanotowano zwiększenie liczby Bacteroides fragilis. Powrót do stanu początkowego nastąpił w ciągu 2 tygodni.


Mechanizmy oporności

Bakteryjne mechanizmy oporności, prowadzące do zaniku aktywności bakteriobójczej penicylin, cefalosporyn, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin, nie wpływają na aktywność moksyfloksacyny. Inne mechanizmy, takie jak zaburzenia barier przepuszczalności (bardzo częste, np. u Pseudomonas aeruginosa) oraz aktywne usuwanie z komórki, mogą wpływać na wrażliwość bakterii na moksyfloksacynę.


In vitro oporność na moksyfloksacynę rozwija się powoli w wyniku wielostopniowych mutacji punktowych w genach kodujących obie topoizomerazy II, gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Moksyfloksacyna w nieznacznym jedynie stopniu podlega mechanizmom prowadzącym do czynnego usuwania antybiotyku w Gram-dodatnich patogenach.


Zaobserwowano zjawisko krzyżowej oporności między fluorochinolonami. Tym niemniej ze względu na to, że w niektórych bakteriach Gram-dodatnich moksyfloksacyna z jednakową siłą hamuje topoizomerazę II i topoizomerazę IV, drobnoustroje te mogą być wrażliwe na moksyfloksacynę, mimo że wykazują oporność na inne fluorochinolony.


Dane dotyczące wrażliwości in vitro


Określone przez EUCAST kliniczne stężenia graniczne MIC moksyfloksacyny (stan na 31.01.2006 r.)


Drobnoustrój

Wrażliwy

Oporny

Staphylococcus spp.

0,5 mg/l

>1 mg/l

S. pneumoniae

0,5 mg/l

>0,5 mg/l

Streptococcus z grupy A, B, C, D

0,5 mg/l

>1 mg/l

H. influenzae i M. catarrhalis

0,5 mg/l

>0,5 mg/l

Enterobacteriaceae

0,5 mg/l

>1 mg/l

Stężenia graniczne niezwiązane

z gatunkiem*

0,5 mg/l

>1 mg/l

* Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są one niezależne od rozkładu MIC dla konkretnych gatunków. Wartości te można zastosować tylko do gatunków, dla których nie ustalono swoistych wartości stężeń granicznych. Nie należy ich odnosić do gatunków, dla których zaleca się przeprowadzenie oceny wrażliwości (Gram-ujemnych bakterii beztlenowych).


Poniższa tabela pokazuje wartości graniczne w badaniu MIC (mg/l) lub w badaniu metodą dyfuzji z krążka (średnica strefy w mm) nasyconego 5 µg moksyfloksacyny, wg standardów CLSI – ang. Clinical and Laboratory Standards Institute (wcześniej NCCLS).


Wartości graniczne MIC i dyfuzji z krążka wg CLSI dla Staphylococcus spp. oraz organizmów o dużych wymaganiach pokarmowych (M100-S17, 2006) oraz wartości graniczne MIC dla bakterii beztlenowych (M11 A7, 2007).


Drobnoustrój

wrażliwy

średnio wrażliwy

oporny

S. pneumoniae

1 mg/l

18 mm

2 mg/l

15-17 mm

4 mg/l

14 mm

Haemophilus spp.

1 mg/l

18 mm

-

-

-

-

Staphylococcus spp.

0,5 mg/l

24 mm

1 mg/l

21-23 mm

2 mg/l

20 mm

Bakterie beztlenowe

2 mg/l

4 mg/l

8 mg/l


Oporność niektórych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Dlatego też, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności. W razie konieczności należy zwrócić się do eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalną oporność bakterii przydatność tego leku w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwość.


Gatunki zwykle wrażliwe


Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (metycylinowrażliwy)

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes (grupa A)*


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Klebsiella pneumoniae*#

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*


Bakterie beztlenowe

Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Prevotella spp.


Inne

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Legionella pneumophila

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*


Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej


Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (metycylinooporny) +


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+


Gatunki z opornością wrodzoną


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Pseudomonas aeruginosa


* Skuteczność została dowiedziona na szczepach wrażliwych w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach.

# Szczepy wytwarzające -laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zwykle oporne na fluorochinolony.

+ Współczynnik oporności >50% w jednym kraju lub więcej.


5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym moksyfloksacyna wchłania się bardzo szybko i prawie całkowicie. Całkowita biodostępność wynosi około 91%.


Farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki w zakresie 50-800 mg oraz podczas podawania do 600 mg raz na dobę przez 10 dni zwykle jest liniowa. Po podaniu doustnym dawki 400 mg maksymalne stężenie 3,1 mg/l jest osiągane w ciągu 0,5 do 4 godzin od podania. Najwyższe stężenie w osoczu i najniższe stężenie występujące między kolejnymi dawkami w stanie stacjonarnym (400 mg raz na dobę) wyniosło odpowiednio 3,2 i 0,6 mg/l. W stanie stacjonarnym narażenie występujące w okresie pomiędzy kolejnymi dawkami jest około 30% wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.


Dystrybucja

Moksyfloksacyna bardzo szybko przedostaje się do przestrzeni pozanaczyniowej. Po podaniu 400 mg obserwuje się wartości AUC wynoszące 35 mg h/l. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2 l/kg. W doświadczeniach in vitro i ex vivo stwierdzono, że wiązanie z białkami wynosi około 40 42% i jest niezależne od stężenia leku. Moksyfloksacyna wiąże się głównie z albuminami surowicy.


Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg moksyfloksacyny zanotowano następujące stężenia maksymalne (średnie geometryczne):



Tkanka


Stężenie

Stosunek stężenia leku w tkance do stężenia w osoczu

Osocze

3,1 mg/l

-

Ślina

3,6 mg/l

0,75-1,3

Płyn pęcherzowy

1,61 mg/l

1,71

Błona śluzowa oskrzeli

5,4 mg/kg

1,7-2,1

Makrofagi pęcherzykowe

56,7 mg/kg

18,6-70,0

Płyn powlekający nabłonek dróg oddechowych

20,7 mg/l

5-7

Zatoka szczękowa

7,5 mg/kg

2,0

Zatoka sitowa

8,2 mg/kg

2,1

Polipy nosa

9,1 mg/kg

2,6

Płyn śródmiąższowy

1,02 mg/l

0,8-1,42,3

Żeńskie narządy płciowe*

10,24 mg/kg

1,724

* podanie dożylne pojedynczej dawki 400 mg

1 10 godzin po podaniu

2 stężenie substancji niezwiązanej

3 od 3 do 36 godzin po podaniu dawki

4 na koniec infuzji


Metabolizm

Moksyfloksacyna bierze udział w reakcjach II fazy metabolizmu wątrobowego i jest wydalana przez nerki oraz z żółcią (kałem) w postaci nie zmienionej, a także w postaci glukuronidu (M2) i siarczanu (M1). Metabolity M1 i M2 są jedynymi, mającymi znaczenie, metabolitami u człowieka; oba są nieczynne mikrobiologicznie.


W badaniach klinicznych I fazy oraz badaniach in vitro nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych z lekami podlegającymi procesom metabolizmu I fazy, przebiegającym z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P450. Nie ma danych potwierdzających udział w szlaku oksydacyjnym.


Eliminacja

Średni okres półtrwania moksyfloksacyny w osoczu wynosi około 12 godzin. Klirens całkowity po podaniu dawki 400 mg wynosi od 179 do 246 ml/min. Klirens nerkowy wynosi 24-53 ml/min, co oznacza częściowe kanalikowe wchłanianie zwrotne leku w nerkach.


Po podaniu 400 mg lek wykrywa się w moczu (około 19% w postaci niezmienionej, około 2,5% M1 i około 14% M2) oraz w kale (ok. 25% w postaci niezmienionej, ok. 36% M1; nie stwierdzono metabolitu M2); w sumie około 96%.


Jednoczesne podawanie moksyfloksacyny z ranitydyną lub probenecydem nie zmieniło klirensu nerkowego leku.


Wyższe stężenia w osoczu obserwuje się u zdrowych ochotników z małą masą ciała (np. u kobiet) oraz u pacjentów w podeszłym wieku.


Nie ma istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością nerek (w tym u osób z klirensem kreatyniny >20 ml/min/1,73 m2 pc.). Wraz ze stopniem niewydolności nerek zwiększa się stężenie metabolitu M2 (glukuronidu) - nawet 2,5-krotnie (klirens kreatyniny wynoszący <30 ml/min/1,73 m2 pc.).


Na podstawie badań farmakokinetycznych przeprowadzonych do tej pory u pacjentów z niewydolnością wątroby (stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh) nie jest możliwe określenie czy występują jakiekolwiek różnice w stosunku do osób zdrowych. W przypadku niewydolności wątroby zaobserwowano zwiększone stężenie metabolitu M1 w osoczu, zaś stężenie moksyfloksacyny porównywalne było z obserwowanym u zdrowych ochotników. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania moksyfloksacyny u pacjentów z niewydolnością wątroby jest niewystarczające.


5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


U szczurów i małp zaobserwowano wpływ moksyfloksacyny na układ krwiotwórczy (niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi). Podobnie jak po zastosowaniu innych chinolonów, u szczurów, małp i psów zaobserwowano objawy hepatotoksyczności (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwyrodnienie wodniczkowe). U małp wystąpiły objawy toksycznego działania na OUN (drgawki). Objawy te obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym leczeniu.


Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała właściwości genotoksyczne w testach in vitro, przeprowadzonych z użyciem bakterii lub komórek ssaków. Obserwowane efekty można wytłumaczyć oddziaływaniem na gyrazę bakteryjną, a w wysokich stężeniach - na topoizomerazę II w komórkach ssaków. Można więc przyjąć, że istnieje stężenie progowe decydujące o genotoksyczności. Testy in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych moksyfloksacyny, mimo że stosowano bardzo duże dawki leku. Dlatego też można zapewnić wystarczający margines bezpieczeństwa dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. W badaniach inicjacja-promocja, przeprowadzonych na szczurach, moksyfloksacyna nie była karcinogenna.


Wiele chinolonów jest fotoreaktywnych i może działać fototoksycznie, fotomutagennie i fotokarcinogennie. W badaniach in vitro i in vivo, prowadzonych w ramach obszernego programu badawczego, udowodniono, że moksyfloksacyna nie ma właściwości fototoksycznych i fotogenotoksycznych. W tych samych warunkach inne chinolony wykazywały takie właściwości.


Moksyfloksacyna w wysokich dawkach hamuje szybką składową późnego prądu potasowego w mięśniu sercowym i dlatego może powodować wydłużenie odstępu QT. Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach po doustnym zastosowaniu dawek wyższych niż 90 mg/kg mc. (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) spowodowały wydłużenie odstępu QT, jednak bez zaburzeń rytmu serca. Dopiero po dożylnym podaniu bardzo wysokich skumulowanych dawek, 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg mc.), co odpowiada stężeniu w surowicy krwi 200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, nie zagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.


Wiadomo, że chinolony powodują uszkodzenie chrząstek w dużych, obciążonych stawach u niedojrzałych zwierząt. Najniższe podawane doustnie dawki moksyfloksacyny, które działały toksycznie na stawy u szczeniąt, były 4-krotnie wyższe, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała, od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (zakładając masę ciała 50 kg). Odpowiada to stężeniu w surowicy 2-3-krotnie wyższemu niż maksymalne stężenie terapeutyczne.


Badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach i małpach (powtarzana dawka podawana przez 6 miesięcy) dowiodły braku toksycznego wpływu moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej. U psów podawane doustnie wysokie dawki (60 mg/kg mc.), po których stężenie w osoczu jest ≥20 mg/l, powodowały zmiany w elektroretinogramie i w odosobnionych przypadkach atrofię siatkówki.


Badania dotyczące rozmnażania, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, wskazują, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. Badania na szczurach (p.o. i i.v.) i małpach (p.o.) nie wykazały działań teratogennych ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny. U króliczych płodów obserwowano nieznaczne zwiększenie przypadków występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale tylko po dawkach (20 mg/kg mc. i.v.), które powodowały ciężką toksyczność u samicy. U małp i królików stężenia w surowicy, będące na poziomie stężeń terapeutycznych u ludzi, powodowały zwiększenie liczby poronień. Po podaniu w dawkach 63 krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna, wyrażona w mg/kg masy ciała, i w stężeniu w osoczu mieszczącym się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano u szczurów zmniejszenie masy płodu, zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży, nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży, a także zwiększoną spontaniczną aktywność u potomstwa obu płci.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, magnezu stearynian.

Otoczka tabletki: hypromeloza, makrogol 4000, żelaza tlenek czerwony (E172), tytanu dwutlenek (E171).


6.2. Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3. Okres ważności


5 lat


6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Blistry z folii PP/Aluminium

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.


Blistry z folii Aluminium/Aluminium

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.


6.5. Rodzaj i zawartość opakowania


Pudełka tekturowe zawierające bezbarwne lub białe blistry z folii PP/Aluminium lub blistry z folii Aluminium/Aluminium:

opakowania zawierają: 5, 7 lub 10 tabletek powlekanych;

opakowania szpitalne zawierają: 25 (5 × 5), 50 (5 × 10) lub 70 (7 × 10) tabletek powlekanych;

opakowania zbiorcze zawierają: 80 (5 × 16) lub 100 (10 × 10) tabletek powlekanych.


Pudełka tekturowe zawierające blistry z folii Aluminium/Aluminium: opakowanie zawiera jedną tabletkę.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


Opakowania przeznaczone na rynek polski: 5, 7 lub 10 tabletek powlekanych.


6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania


Brak specjalnych zaleceń.



  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Bayer Schering Pharma AG, D-13342 Berlin, Niemcy



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


11432



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


15.04.2005, 14.04.2009



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.06.2010 r.

15