CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Topiegis, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Topiegis, 50 mg, tabletki powlekane:

jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg topiramatu (Topiramatum).

Substancja pomocnicza: 91,13 mg laktozy w tabletce powlekanej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Topiegis, 50 mg, tabletki powlekane:

pomarańczowe, okrągłe, tabletki powlekane z wytłoczoną po jednej stronie literą „T ”, a po drugiej liczbą „50”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnie uogólnionych napadów kloniczno-tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenie u dorosłych po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zalecenia ogólne

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinno być dostosowane do odpowiedzi klinicznej na leczenie.

Produkt Topiegis jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Tabletek powlekanych nie należy dzielić.

Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia

produktem Topiegis. W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może

wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Jeśli produkt

Topiegis stosowany jest jako lek uzupełniający, dodanie lub odstawienie fenytoiny lub

karbamazepiny może powodować konieczność dostosowania dawki produktu Topiegis.

Produkt Topiegis może być podawany niezależnie od posiłków.

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie leki przeciwdrgawkowe, w tym topiramat,

należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź

zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane

w tygodniowych odstępach czasu, o 50 do 100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25 do 50 mg u dorosłych

przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach

klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmiany

leczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność

kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jednej trzeciej, w odstępach

dwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowego

zakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia

topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania produktu Topiegis (topiramatu) może być wskazane

ze względów klinicznych.

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień.

Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 lub

50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje

powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w

dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi

od 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka

dobowa wynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie

postaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku

podeszłym, u których nie występują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na

leczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masy

ciała podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kg

masy ciała na dobę, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkach

podzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki,

można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat

wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masy

ciała na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego

uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe

związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli

Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 25 do 50 mg na noc przez jeden tydzień.

Opisywano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych

badań z użyciem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać,

w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 do 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, stosowaną jako terapia uzupełniająca w badaniach klinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200 do 400 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku

podeszłym, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa produktu Topiegis (topiramat) w terapii uzupełniającej wynosi

około 5 do 9 mg/kg masy ciała na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej – w zakresie od 1 do 3 mg/kg

masy ciała na dobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo

zwiększać w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę (podając

produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano również stosowanie produktu w dawkach dziennych do 30 mg/kg masy ciała na dobę

i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobę,

podawane w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki

25 mg podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na

dobę, w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania

dawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu. Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść

ze stosowania produktu w całkowitej dawce dziennej rzędu 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali

produkt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż u niektórych pacjentów dawka ta

może być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócić szczególną uwagę na zwiększone ryzyko

wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Topiegis

(topiramat) nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania topiramatu w szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤60ml/min),

ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymi

zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramat

jest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania dializ powinna zostać podana

dodatkowa dawka topiramatu, równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę leku

należy podać (w dawkach podzielonych) na początku i po ukończeniu procedury hemodializy.

Wielkość dawki dodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do

hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami

czynności wątroby, ze względu na zmniejszony kilrens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową

czynnością nerek.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Zapobieganie migrenom u kobiet w ciąży oraz kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują

skutecznych metod antykoncepcyjnych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu,

zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych informacji).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść do

zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być

wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych,

stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu

paradoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia

organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej).

Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej

temperaturze może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem

(patrz punkt 4.8).

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentów

występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z

kontrolą placebo pokazała niewielkie zwiększenie ryzyka zachowań i myśli samobójczych. W tym

przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie

można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związane

z przyjmowaniem leku (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa)

występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych

pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano

placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowań

samobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej

w przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpić

zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów podmiotowych

i przedmiotowych, jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica

w wywiadzie rodzinnym i nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Jednak żaden z tych czynników

nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem.

Ponadto, ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze

sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie,

ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłej

krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe

zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych można

stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej

(zaczerwienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenicy może

występować lub nie. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym)

powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania.

Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem.

W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed

40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem

topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to

tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie

zmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżenia

ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do

poważnych następstw, w tym całkowitą utratę wzroku.

Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.

Kwasica metaboliczna

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową

luką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest

spowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach.

Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawania

leku, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego

(średnio wynosi ono 4 mmol/l po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych u dorosłych

oraz około 6 mg/kg masy ciała na na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężenie

wodorowęglanów w surowicy zmniejszało się poniżej 10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre produkty lecznicze) mogą dodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie

może prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu na

wzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej ani

u dorosłych.

Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem zaleca się

właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. Jeśli dojdzie do

wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki

lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednostkami chorobowymi lub u których prowadzi

się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów wystąpić może utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem. Zaleca się

monitorowanie w kierunku utraty masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat.

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie

ilości spożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.

Nietolerancja laktozy

Produkt Topiegis zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,

niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni

przyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

(fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na

stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek rzadko stanowią pacjenci, u których

dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną mogło sporadycznie spowodować zwiększenie

stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej

izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną,

u których występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie

jej stężenia.

Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie

topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym

w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian

stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej

odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19, a więc może wpływać na metabolizm innych

związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil,

omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne

podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem

może powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu. Dostosowywanie dawki

należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego. Jednoczesne podawanie lub

odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu

w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu.

Interakcje topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zostały zestawione

w poniższej tabeli:

____________________________________________________________________________

LPP stosowane razem

z topiramatem Stężenie LPP w osoczu stężenie topiramatu w osoczu

____________________________________________________________________________

Fenytoina ↔** ↓

Karbamazepina ↔ ↓

Kwas walproinowy ↔ ↔

Lamotrygina ↔ ↔

Fenobarbital ↔ NB

Prymidon ↔ NB

____________________________________________________________________________

↔= brak wpływu (zmiana ≤15%)

** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów

↓= zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC)

zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Znaczenie kliniczne tej

obserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się

lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie topiramatui alkoholu lub leków działających hamująco na

ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować

topiramatujednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na

ośrodkowy układ nerwowy.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu, będącą wynikiem zmniejszonego jego stężenia

we krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym.

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

u zdrowych ochotniczek użyto środka zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μg

etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, topiramat, w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej

ekspozycji (pole pod krzywą - AUC) dla żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego.

W innym badaniu, ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku

podawania topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21%

i 30%), w terapii dodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu

wspomnianych badaniach, topiramat (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u

zdrowych ochotniczek i 200 do 800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na

ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z

padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono

istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u

zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek

stosujących jednocześnie z topiramatem złożone, doustne środki antykoncepcyjne, należy

liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym

występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące produkty antykoncepcyjne

zawierające estrogen, powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych.

Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują

krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na

lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów

z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na

dobę, farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej

ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę.

W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników

i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazały podobne

wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących

100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości

AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na

rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości

AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem

skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany

farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian

farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej

ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczenia

rysperydonem (1 do 6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane niż przed włączeniem

topiramatu (250 do 400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami

niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%),

zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w

stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i

topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były

stosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie

(C_max) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia

topiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane.

Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu.

Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie

równoczesnego podawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia

potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy

HCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.

Metformina

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie

stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane

były oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania

wskazały, że średnie maksymalne stężenie (C_max) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności

stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednio

o 18% i 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana

jednocześnie z topiramatem. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne.

Po doustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega

zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu

metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy,

u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry

farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy

topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą

AUC,ss dla pioglitazonu i brak zmian wartości C_max,_ss. Wyniki te nie były istotne statystycznie.

Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,ss i AUC,ss w odniesieniudo aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości C_max,_ss i AUC,ss w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

Jeżeli topiramat jest dołączany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do

leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego

monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano

farmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii

i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono

zmniejszenie wartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-transhydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio

o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas

jednoczesnego podawania gliburydu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należy

zwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli

cukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową

może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramat należy unikać

stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające

ryzyko powstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia

amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali

monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych

i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie

wynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku zwiększenia stężenia amoniaku we

krwi z monoterapią topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych

między topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (C_max) lub wartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej.

W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem) przedstawiono zmianę

wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna

(stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej

kolumnie na stężenie topiramatu.

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących

farmakokinetycznych interakcji leku

_________________________________________________________________________________

Lek stosowany z Stężenie leku stosowanego z Stężenie topiramatu ^a

topiramtem topiramtem ^a

_________________________________________________________________________________

Amitryptylina ↔ 20% zwiększenie wartości NB

C_max i AUC dla metabolitu

nortryptyliny

Dihydroergotamina ↔ ↔

(p.o. i s.c.)

Haloperydol ↔ 31% zwiększenie wartości NB

AUC dla zmniejszonej ilości

Metabolitu

Propranolol ↔ 17% zwiększenie wartości 9% i 16% zwiększenie

C_max dla 4–OH–propranololu wartości Cmax,

(topiramat 50 mg co 12 godzin) 9% i 17% zwiększenie

wartości AUC (propranolol

40 i 80 mg odpowiednio co

12 godzin)

Sumatryptan (p.o. i s.c.) ↔ NB

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem 25% zmniejszenie wartości 20% zwiększenie wartości

AUC dla diltiazemu i 18% AUC

obniżenie wartości dla DEA

oraz ↔ dla DEM*

Wenlafaksyna ↔ ↔

Flunaryzyna 16% zwiększenie wartości ↔

AUC

(topiramat 50 mg co 12

godzin)^b

_________________________________________________________________________________

^a % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego C_max lub pola pod krzywą AUC

w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość C_max i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystego

NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

^b Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę

w monoterapii. Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania

stanu stacjonarnego.

4.6 Ciąża i laktacja

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramat

przenika przez barierę łożyskową.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań topiramatu u kobiet

w ciąży.

Dane pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że może istnieć związek między stosowaniem produktu

Topiegis w czasie ciąży, a występowaniem wrodzonych wad rozwojowych (np. wady twarzoczaszki,

takie jak rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała).

Odnotowano takie przypadki zarówno po zastosowaniu topiramatu w monoterapii, jak i w politerapii.

Doniesienia te należy ostrożnie interpretować, gdyż potrzeba więcej danych, aby wykazać zwiększone

ryzyko wad wrodzonych.

Dodatkowo dane z rejestrów i wyniki innych badań sugerują zwiększone ryzyko wystąpienia działania

teratogennego leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej w porównaniu

z monoterapią.

Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednią antykoncepcję.

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie topiramatu do mleka. Nie zbadano przenikania topiramatu do mleka kobiecego w badaniach kontrolowanych. Ograniczone obserwacje

u pacjentek wskazują, że topiramat w znacznym stopniu przenika do mleka.

Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy

zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na

uwadze korzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (punkt 4.4).

Wskazanie w leczeniu padaczki

Topiramat powinien być zalecony do stosowania w czasie ciąży po przekazaniu pacjentce pełnej

informacji o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadów padaczkowych oraz

potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktu leczniczego.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie

stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy

oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie.

Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami

mechanicznymi i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji

pacjenta na produkt.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy

danych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929

placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na

temat 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło

zastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów

toniczno–klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych

z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub

profilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych

miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań

klinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) zostały

wymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są

one pod względem następującej częstości występowania:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanej

w badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej

jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności

psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja

ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg,

zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie,

biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmiejszenie masy ciała.

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z

podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują: zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, kwasicę

hiperchloremiczną, hipokaliemię, zaburzenia zachowania, napady agresji, apatię, utrudnione zasypianie, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji, letarg, zaburzenia rytmu okołodobowego,

sen niskiej jakości, nasilone łzawienie, bradykardię zatokową, nieprawidłowe odczucia i zaburzenia

chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i

kontrolą placebo obejmują: eozynofilię, nadaktywność psychoruchową, zawroty głowy, wymioty,

hipertermię, gorączkę i problemy w uczeniu się.

Tabela 1: Działania Niepożądane Topiramatu

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu . Częstość ich występowania obliczono na podstawie danych z badania klinicznego.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Zaobserwowano następujące objawy

podmiotowe i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójne

widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego

krwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały one

ciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu

leków, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4.).

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu, kiedy lek został połknięty niedawno, należy natychmiast

przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono, iż węgiel

aktywowany adsorbuje topiramat. Leczenie powinno być wspomagające, odpowiednio od potrzeb, a

pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji

topiramatu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwmigrenowe;

kod ATC: N03AX11

Topiramat jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znany

dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i w profilaktyce migreny topiramatu.

W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy

właściwości mogące warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów

były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, sugerując blokowanie zależnych od

napięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA)

aktywuje receptory GABA_A i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów

chlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego

neuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat nie

wydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptory

GABA_A.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania

benzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu

receptora GABA_A. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania

działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas γ-amino-3-hydroksy-5-

metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-Dasparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne od

stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 μM do

10 μM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znacznie

słabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny nie

wydaje się stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszy

w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał również

skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów

z napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznych i

klonicznych, wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem.

Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistę

receptora GABA_A.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu

i karbamazepiny lub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast

w skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych

z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu

w osoczu i działaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramat u ludzi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletki powlekane i kapsułki twarde zawierające topiramat są biorównoważne.

Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

wykazują jego długi okres półtrwania, liniową farmakokinetkę, wydalanie głównie przez nerki, brak

znaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowany

niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia

topiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniem

topiramatu w osoczu, a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym

ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosiło 1,5 μg/ml i występowało w ciągu 2 do

3 godzin (T_max).

Na podstawie badania radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu

100 mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływu

pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13 do 17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania

topiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli in vitro stężenie topiramatu w osoczu było

większe niż 4 μg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki.

Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w

zakresie od 100 do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet objętość dystrybucji jest o

około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkanki

tłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (ok. 20%). U pacjentów

otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy

metabolizujące leki, topiramat jest metabolizowany do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowano

i zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub

łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitej

aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwa metabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanie lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Wydalanie

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (co

najmniej 81% podanej dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone

w moczu w postaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg

i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją

dowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzono w

badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu

stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u

ludzi wynosi około 20 do 30 ml/ min.

Topiramat wykazuje niewielką międzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tym

charakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetyka

topiramatu jest liniowa. Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do

400 mg zdrowym ochotnikom klirens nerkowy był zawsze jednakowy, podczas gdy pole powierzchni

pod krzywą stężenia w osoczu zwiększało się wprost proporcjonalnie do dawki. U pacjentów

z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach. U zdrowych

ochotników po wielokrotnym podawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średnia

wartość C_max wynosiła 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę

jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia

topiramatu w osoczu.

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny ≤60 ml/min). Ponadto, klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się także

u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek. W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być

większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza

podczas hemodializy.

Klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony u pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami

czynności wątroby.

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową

czynnością nerek.

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych leczonych topiramatem

w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki,

natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia

dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy.

Tym samym, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być

mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych

przez leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie

stacjonarnym.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród mimo toksyczności u matek i ojców po podaniu dawki

tak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanie

toksyczne na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki)

topiramat działa teratogenne. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę

powodował zmiejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym

wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych

występujących u płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt

w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.

U szczurów, dawkozależną toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masa

ciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano w dawce do 20 mg/kg masy

ciała na dobę, a w dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano

dodatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależność

między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w dawce do 10 mg/kg masy ciała na

dobę. W dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka

(zwiększona śmiertelność) oraz po dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt

teratogenny (deformacje żeber i kręgosłupa).

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne podobne do występującego po

inhibitorach anhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi.

Wpływ badanego produktu na wzrost był wykazany przez zmniejszoną urodzeniową masę ciała oraz

zmniejszony przyrost masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała produkt

w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Wykazano, że

u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu

rozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał u dorastających szczurów

podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów

skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików

wątrobowych). Nie wykazano istotnego wpływu leku na wzrost kości długich (goleń), na gęstość

mineralną kości udowej, przedwczesne zaprzestanie karmienia oraz rozwój reprodukcyjny, zmiany

neurologiczne (włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie,

płodność oraz parametry histerotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału

genotoksycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Kopowidon

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Makrogol 3350

Alkohol poliwinylowy

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium lub PVC/PVDC/Aluminium lub butelki z HDPE.

Opakowanie zawiera 28, 30, 60,100 lub 200 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17013

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-04

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-04