CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


VIGRANDE

50 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 50 mg syldenafilu (Sildenafilum), w postaci syldenafilu cytrynianu.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane.

Tabletki 50 mg to żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane, z liczbą "50" umieszczoną po jednej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1. Wskazania do stosowania


Leczenie mężczyzn z zaburzeniami erekcji, polegającymi na niemożności osiągnięcia lub utrzymania wzwodu prącia wystarczającego do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego.


W celu zapewnienia skutecznego działania produktu leczniczego Vigrande niezbędna jest stymulacja seksualna.


4.2. Dawkowanie i sposób podawania


Podanie doustne.


Stosowanie u dorosłych:

Zalecaną dawką jest 50 mg, przyjmowane zależnie od potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawka może być zwiększona do 100 mg lub zmniejszona do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego częściej niż raz na dobę. Jeżeli syldenafil przyjmowany jest z pokarmem, początek działania może być opóźniony w porównaniu do przyjmowania leku na czczo (patrz punkt 5.2)


Stosowanie u osób w wieku podeszłym:

Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u osób w wieku podeszłym.


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

Zalecenia dotyczące dawkowania, opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych“, odnoszą się do pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min).


Ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), należy rozważyć stosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawka może być zwiększona do 50 mg i 100 mg.


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (np. z marskością wątroby), należy rozważyć stosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności
i tolerancji leku, dawka może być zwiększona do 50 mg i 100 mg.


Stosowanie u dzieci i młodzieży:

Vigrande nie jest przeznaczony do stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat.


Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne leki:

U pacjentów przyjmujących równocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.5), z wyjątkiem rytonawiru, którego przyjmowanie łącznie z syldenafilem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4), należy rozważyć stosowanie dawki początkowej 25 mg.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipotonii ortostatycznej, stan pacjentów przyjmujących leki alfa-adrenolityczne powinien być stabilny przed rozpoczęciem terapii syldenafilem. Należy dodatkowo rozważyć rozpoczęcie terapii syldenafilem od dawki 25 mg (patrz punkty 4.4 i 4.5).


4.3. Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników produktu.

Ze względu na znany wpływ syldenafilu na szlak przemian metabolicznych tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) (patrz punkt 5.1), okazało się, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Podawanie syldenafilu równocześnie z lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotan amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci jest zatem przeciwwskazane.

Produkty przeznaczone do leczenia zaburzeń wzwodu, w tym syldenafil, nie powinny być stosowane
u mężczyzn, u których aktywność seksualna jest niewskazana (np. pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).

Syldenafil jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą widzenia w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropaty, NAION), niezależnie, czy epizod ten wiązał się z uprzednią ekspozycją na inhibitory PDE5 (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu w następujących podgrupach pacjentów nie zostało dotychczas określone, stosowanie leku jest więc w tych grupach przeciwwskazane: pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, niedociśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg), po niedawno przebytym udarze lub zawale mięśnia sercowego oraz ze stwierdzonymi dziedzicznymi zmianami degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak retinitis pigmentosa (niewielka część tych pacjentów wykazuje genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych).


4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie przedmiotowe i podmiotowe pacjenta, w celu rozpoznania zaburzeń wzwodu i określenia ich przyczyny.

Ze względu na zwiększenie ryzyka zaburzeń czynności układu krążenia, związanego z aktywnością seksualną, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń wzwodu, zalecana jest ocena stanu układu sercowo-naczyniowego pacjentów. Syldenafil wykazuje właściwości wazodylatacyjne, wywołując niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem syldenafilu należy dokładnie ocenić, czy pacjenci z niektórymi współistniejącymi schorzeniami mogą być podatni na niekorzystne działanie wazodylatacyjne, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Zwiększoną wrażliwość na wazodylatatory wykazują pacjenci z lewokomorowym zaburzeniem odpływu krwi (np. zwężeniem ujścia aorty czy kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu) oraz z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej, objawiającym się jako silne zaburzenia autonomicznej regulacji ciśnienia krwi.

Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).


Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania, czasowo skojarzonych ze stosowaniem syldenafilu, poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, włączając zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmię komorową, krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze.

U większości, choć nie u wszystkich z tych pacjentów, czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych występowały przed rozpoczęciem terapii. Wiele z tych przypadków wystąpiło w trakcie lub wkrótce po zakończeniu stosunku seksualnego, a pojedyncze przypadki miały miejsce wkrótce po przyjęciu syldenafilu, zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe określenie, czy powyższe przypadki, są bezpośrednio związane z tymi czynnikami ryzyka, czy z innymi czynnikami.


Produkty do leczenia zaburzeń wzwodu, włącznie z syldenafilem, należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do priapizmu (takimi jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi, czy białaczka).

Nie badano dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania syldenafilu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia zaburzeń wzwodu. Stosowanie takich połączeń nie jest więc zalecane.

Zgłaszano występowanie zaburzeń widzenia i przypadków nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, powiązane z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia produktu leczniczego VIGRANDE
i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, w razie wystąpienia nagłych zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.3).


Nie zaleca się przyjmowania syldenafilu w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas podawania syldenafilu pacjentom przyjmującym leki
alfa-adrenolityczne, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do objawowego niedociśnienia
tętniczego u nielicznych podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Wystąpienie tych objawów jest najbardziej prawdopodobne w ciągu 4 godzin od przyjęcia syldenafilu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, pacjenci leczeni lekami alfa-adrenolitycznymi powinni być hemodynamicznie stabilni przed rozpoczęciem terapii syldenafilem. Należy rozważyć wprowadzenie syldenafilu w dawce 25 mg (patrz punkt 4.2). Ponadto, należy poinformować pacjenta, co należy zrobić w przypadku wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego. Badania przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi dowodzą, że syldenafil nasila przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu in vitro. Nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. Syldenafil powinien być zatem podawany tym pacjentom jedynie po dokładnym rozważeniu możliwych korzyści i zagrożeń.


Syldenafil nie jest wskazany do stosowania u kobiet.


4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wpływ innych leków na działanie syldenafilu


Badania in vitro:

Metabolizm syldenafilu jest przeprowadzany głównie przez cytochrom P450 (CYP), izoenzymy
3A4 (główny szlak) i 2C9 (dodatkowy szlak). Inhibitory tych izoenzymów mogą więc zmniejszać klirens syldenafilu.


Badania in vivo:

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podawanego jednocześnie z ihibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Pomimo, iż nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych u tych pacjentów, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV, rytonawiru, będącego silnym inhibitorem P450,
w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), wywoływało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotne) i zwiększenie AUC syldenafilu

w surowicy o 1000% (11-krotne). Po upływie 24 godzin osoczowe stężenie syldenafilu wynosiło nadal ok. 200 ng/ml, w porównaniu z ok. 5 ng/ml, kiedy syldenafil podawany był jako jedyny lek. Dane te są zgodne z obserwowanym silnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochromu P450. Syldenafil nie wpływał na farmakokinetykę rytonawiru. Na podstawie powyższych danych farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie syldenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4), a maksymalna dawka syldenafilu nie może bezwzględnie przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV, sakwinawiru, będącego inhibitorem CYP3A4,
w stanie równowagi (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (100 mg w pojedynczej dawce) powodowało zwiększenie C
max syldenafilu o 140%, a AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na farmakokinetykę sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Należy się spodziewać, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać silniejszy wpływ.


Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu z erytromycyną, specyficznym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), dochodziło do wzrostu układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu podawania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4, podawana zdrowym ochotnikom jednocześnie z syldenafilem (50 mg), powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.

Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem metabolizmu CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.


Jednorazowe dawki leków zobojętniających (tlenek magnezu, tlenek glinu) nie wpływały na biodostępność syldenafilu.


Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji syldenafilu ze wszystkimi lekami, analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na farmakokinetykę syldenafilu leków z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów kanału wapniowego, antagonistów receptorów beta-adrenergicznych czy leków indukujących enzymy układu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany).


Nikorandyl jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na komponentę azotanową może powodować ciężkie interakcje z syldenafilem.


Wpływ syldenafilu na inne leki


Badania in vitro:

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM) cytochromu P450. Biorąc pod uwagę, że najwyższe stężenia syldenafilu w surowicy wynoszą po zalecanych dawkach około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil zmieniał klirens substratów tych izoenzymów.

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina, czy dipirydamol.


Badania in vivo:

W wyniku potwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne tlenku azotu/cGMP (patrz punkt 5.1), wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów i jego jednoczesne podawanie z lekami uwalniającymi tlenek azotu lub azotanami w jakiejkolwiek postaci jest z tego powodu przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może wywoływać objawowe niedociśnienie u nielicznych podatnych pacjentów. Wystąpienie tych objawów jest najbardziej prawdopodobne w ciągu 4 godzin od przyjęcia syldenafilu (patrz punkt 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach interakcji lekowych, lek alfa-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), u których choroba ustabilizowała się w wyniku leczenia doksazosyną.

W badanych populacjach, średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wynosiło odpowiednio 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Podczas jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną, wystąpiły nieliczne doniesienia o występowaniu objawów niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy i zamroczenie, nie dochodziło jednak do omdleń.

Nie wykazano istotnych interakcji podczas jednoczesnego przyjmowania syldenafilu (50 mg) z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywoływanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.

Nie wykazano różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z lekami hipotensyjnymi następujących grup: diuretykami, lekami
beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi wazodylatacyjnie i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami kanałów wapniowych i lekami alfa-adrenolitycznymi, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. W badaniu dotyczącym interakcji, w którym syldenafil (100 mg) podawano z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, dochodziło do dodatkowego obniżenia skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej
o 8 mmHg. Odpowiadające obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynosiło
7 mmHg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu syldenafilu jako jedynego leku u zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1).

Syldenafil (100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę w stanie równowagi inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru i rytonawiru, będących substratami dla CYP3A4.


4.6. Ciąża i laktacja


Vigrande nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

W badaniach nad rozrodczością szczurów i królików, po doustnym zastosowaniu syldenafilu, nie stwierdzono działań niepożądanych w tym zakresie.


4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na doniesienia o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w badaniach klinicznych nad syldenafilem, pacjenci powinni poznać swoją reakcję po przyjęciu produktu leczniczego VIGRANDE, przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.


4.8. Działania niepożądane


Profil bezpieczeństwa syldenafilu oparto na danych dotyczących 8691 pacjentów, którzy otrzymywali go w zalecanym schemacie dawkowania w 67 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach klinicznych należał ból głowy, uderzenia gorąca, niestrawność, zaburzenia widzenia, uczucie zatkanego nosa, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia barw.

Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą okresu ponad 9 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tych działań.

W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo. Działania te pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów i częstości ich występowania (bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wymieniono jako działania niepożądane o nieznanej częstości występowania.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które występowały częściej niż
u pacjentów przyjmujących placebo, w kontrolowanych badaniach klinicznych oraz istotne
z medycznego punktu widzenia działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu.


Klasyfikacja układów
i narządów MedDRA


Częstość

Działanie niepożądane

Badania diagnostyczne

Niezbyt często

Przyspieszona akcja serca


Zaburzenia serca

Niezbyt często


Kołatanie serca, tachykardia


Rzadko

Zawał mięśnia sercowego,

migotanie przedsionków


Nieznana

Arytmia komorowa, niestabilna dławica piersiowa, nagła śmierć sercowa


Zaburzenia układu nerwowego



Bardzo często

Ból głowy



Często

Zawroty głowy

Niezbyt często

Senność, niedoczulica

Rzadko

Udar naczyniowy mózgu, omdlenia

Nieznana

Przemijający napad niedokrwienny, drgawki, drgawki nawracające


Zaburzenia oka



Często

Zaburzenia widzenia, zaburzenia widzenia barw

Niezbyt często

Zaburzenia spojówek, zaburzenia oka, zaburzenia łzawienia, inne zaburzenia oka


Nieznana

Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, ubytki pola widzenia


Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum w uszach


Rzadko

Utrata słuchu*


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Uczucie zatkanego nosa

Rzadko

Krwawienie z nosa


Zaburzenia żołądka i jelit


Często

Niestrawność



Niezbyt często

Wymioty, nudności, suchość
w jamie ustnej


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Niezbyt często

Wysypka skórna



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często

Ból mięśni



Zaburzenia naczyniowe

Często

Uderzenia gorąca


Rzadko

Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze


Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania

Niezbyt często

Ból w klatce piersiowej, zmęczenie


Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko

Reakcje nadwrażliwości



Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nieznana

Priapizm, przedłużona erekcja




*Zaburzenia ucha: Nagła głuchota. Nagłe pogorszenie lub utrata słuchu były opisywane w niewielkiej liczbie przypadków w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu,
w których stosowano inhibitory PDE5, w tym syldenafil.


4.9. Przedawkowanie


W badaniach przeprowadzonych na ochotnikach, u których stosowano jednorazowe dawki leku do 800 mg, działania niepożądane były zbliżone do działań obserwowanych po podaniu mniejszych dawek, występowały jednak ze zwiększoną częstością i były bardziej nasilone. Zastosowanie dawki 200 mg nie powodowało zwiększenia skuteczności, natomiast częstość występowania działań niepożądanych (ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, niestrawność, uczucie zatkanego nosa, zaburzenia widzenia) była zwiększona.

W przypadku przedawkowania, w zależności od objawów, należy stosować standardowe leczenie podtrzymujące. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, należy się więc spodziewać, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu leku.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji. Kod ATC: G04B E03.


Syldenafil jest lekiem do stosowania doustnego, przeznaczonym do leczenia zaburzeń wzwodu.
W naturalnych warunkach, tj. podczas pobudzenia seksualnego, przywraca zaburzony mechanizm wzwodu poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.

Fizjologicznym mechanizmem odpowiedzialnym za wystąpienie wzwodu prącia jest uwolnienie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje następnie enzym cyklazę guanylową, która zwiększa stężenie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), wywołującego rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, co umożliwia wypełnienie ich krwią.

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która w ciałach jamistych odpowiedzialna jest za rozkładanie cGMP. Syldenafil powoduje wzwód poprzez działanie obwodowe. Syldenafil nie wywołuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tą tkankę. Podczas aktywacji szlaku przemian metabolicznych z udziałem NO/cGMP, zachodzącej
w czasie pobudzenia seksualnego, hamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje zwiększenie
stężenia cGMP w ciałach jamistych. Pobudzenie seksualne jest więc niezbędne dla osiągnięcia zamierzonych korzystnych działań farmakologicznych syldenafilu.

Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie wobec PDE5, biorącej udział
w mechanizmie wzwodu. Wpływa na PDE5 znacznie silniej niż na inne znane fosfodiesterazy. Działa 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, biorącą udział w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce. W najwyższych zalecanych dawkach wykazuje 80-krotnie większą selektywność wobec PDE1 oraz ponad 700-krotnie większą wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności, syldenafil działa ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3, izoformę fosfodiesterazy swoistą wobec cAMP, która bierze udział w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego.

Przeprowadzono dwa badania kliniczne, specjalnie zaprojektowane dla określenia przedziału czasowego, w jakim syldenafil powoduje wzwód prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.
W badaniu metodą pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów będących na czczo, przyjmujących syldenafil, mediana czasu, który upłynął do rozpoczęcia wzwodu, u tych pacjentów, którzy osiągnęli wzwody o 60% sztywności (wystarczające do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut). W innym badaniu metodą RigiScan wykazano, że syldenafil po 4-5 godzinach po przyjęciu nadal mógł wywołać wzwód prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.

Syldenafil powoduje łagodne i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, w większości przypadków bez znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenie wartości skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej po podaniu doustnym 100 mg syldenafilu wynosiło 8,4 mmHg. Odpowiadające obniżenie wartości rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynosiło 5,5 mmHg. Obniżenie ciśnienia krwi wiąże się z wazodylatacyjnym działaniem syldenafilu, wynikającym prawdopodobnie ze zwiększenia stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Jednorazowe dawki podanego doustnie syldenafilu do 100 mg nie wywoływały u zdrowych ochotników istotnych klinicznie zmian w zapisie EKG.

W badaniu wpływu pojedynczej podanej doustnie dawki 100 mg syldenafilu na hemodynamikę, u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary artery disease, CAD)
(>70% zwężenie przynajmniej jednej tętnicy wieńcowej), średnie wartości spoczynkowego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obniżyły się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wykazywał wpływu na pojemność minutową serca i nie upośledzał przepływu przez zwężone tętnice wieńcowe.

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym, przeprowadzonym na 144 pacjentach z zaburzeniami wzwodu i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, przyjmujących na stałe leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie zaobserwowano klinicznie znamiennych różnic w zakresie czasu ustępowania objawów dławicowych u pacjentów przyjmujących syldenafil,
w porównaniu do placebo.

U niektórych pacjentów, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell`a 100, w godzinę po przyjęciu dawki 100 mg, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego), bez widocznych zaburzeń w 2 godziny po przyjęciu leku. Postuluje się, że mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów wiąże się z hamowaniem PDE6, biorącej udział w kaskadzie przekazywania bodźców świetlnych w siatkówce. Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. W małym, kontrolowanym placebo badaniu pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi zależnymi od wieku zmianami zwyrodnieniowymi plamki (n=9), syldenafil (jednorazowa dawka, 100 mg) nie wywoływał istotnych zmian w przeprowadzonych testach okulistycznych (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła drogowe, perymetr Humpreya oraz wrażliwość na światło).

Po pojedynczej doustnej dawce 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie obserwowano wpływu na ruchliwość i morfologię plemników.


Dalsze informacje z badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Uczestniczyły w nich następujące grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku (19,9%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%), cukrzycą (20,3%), chorobą niedokrwienną serca (5,8%), hiperlipidemią (19,8%), po urazach rdzenia kręgowego (0,6%), z depresją (5,2%), po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%), radykalnej prostatektomii (3,3%). Następujące grupy nie były wystarczająco reprezentowane lub zostały wykluczone z badań klinicznych: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, pacjenci po radioterapii, pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.3).

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku odsetek pacjentów zgłaszających poprawę wzwodów po terapii wynosił 62% (25 mg), 74% (50 mg) oraz 82% (100 mg), w porównaniu do 25% u pacjentów przyjmujących placebo. W kontrolowanych próbach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była niewielka i porównywalna do placebo. We wszystkich badaniach, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po stosowaniu syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach: psychogenne zaburzenia wzwodu (84%), mieszane zaburzenia wzwodu (77%), organiczne zaburzenia wzwodu (68%), osoby w wieku podeszłym (67%), cukrzyca (59%), niedokrwienna choroba serca (69%), nadciśnienie (68%), po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (ang. Transurethral Resection of Prostate, TURP) (61%), po radykalnej prostatektomii (43%), po urazie rdzenia kręgowego (83%), depresja (75%). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania syldenafilu utrzymywały się na stałym poziomie w badaniach długookresowych.


5.2. Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie:

Syldenafil jest wchłaniany szybko. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy występują po 30-120 minutach (mediana 60 minut). Średnia całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 41% (zakres pomiędzy 25-63%). Po podaniu doustnym syldenafilu, w zakresie zalecanych dawek (25-100 mg), AUC i Cmax zwiększają się proporcjonalnie do dawki.


Przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość wchłaniania, ze średnim opóźnieniem tmax wynoszącym 60 minut i średnim zmniejszeniem Cmax o 29%.


Dystrybucja:

Średnia objętość dystrybucji (Vd) syldenafilu w stanie stacjonarnym wynosi 105 l, co wskazuje na przechodzenie leku do tkanek. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg, średnie maksymalne całkowite stężenie syldenafilu w surowicy wynosi około 440 ng/ml (CV 40%). Ponieważ syldenafil
(i jego główny krążący N-demetylowany metabolit) wiąże się z białkami osocza w 96%, średnie maksymalne stężenie wolnego syldenafilu w surowicy wynosi 18 ng/ml (38 nM). Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń leku.

U zdrowych ochotników przyjmujących syldenafil (pojedyncza dawka 100 mg), po 90 minutach od przyjęcia, w ejakulacie znajdowało się mniej niż 0,0002% (średnio 188 ng) przyjętej dawki.


Metabolizm:

Syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzymy mikrosomalne wątroby CYP3A4 (główny szlak) oraz CYP2C9 (dodatkowy szlak). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku N-demetylacji syldenafilu. Wykazuje on podobną do syldenafilu selektywność wobec fosfodiesteraz i siłę działania wobec PDE5 in vitro wynoszącą około 50% siły leku macierzystego. Stężenia metabolitu w osoczu odpowiadają około 40% stężeń obserwowanych dla syldenafilu. N-demetylowany metabolit podlega dalszym przemianom, a jego ostateczny okres półtrwania wynosi około 4 godzin.


Wydalanie:

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/h, co daje okres półtrwania 3-5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, syldenafil jest wydalany w postaci metabolitów głównie z kałem (w przybliżeniu 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (w przybliżeniu 13% podanej dawki doustnej).


Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów


Osoby w wieku podeszłym:

Zdrowi ochotnicy w wieku podeszłym (65 lat i powyżej) wykazywali zmniejszony klirens syldenafilu, co powodowało wyższe stężenie syldenafilu i jego aktywnego N-demetylowanego metabolitu
w surowicy o około 90%, w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników

w młodszym wieku (18-45 lat). Ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami surowicy, odpowiadający wzrost stężenia wolnego syldenafilu w surowicy wynosił w przybliżeniu 40%.


Niewydolność nerek:

U ochotników z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30-80 ml/min) parametry farmakokinetyczne syldenafilu po przyjęciu pojedynczej doustnej dawki 50 mg, nie uległy zmianie. Średnie AUC i Cmax N-demetylowanego metabolitu wzrosły odpowiednio o 126% i 73%, w porównaniu do tej samej grupy wiekowej ochotników bez zaburzeń czynności nerek. Pomimo tego, ze względu na dużą zmienność osobniczą, wspomniane różnice nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30ml/min) klirens syldenafilu był obniżony, co powodowało wzrost AUC i Cmax średnio odpowiednio o 100% i 88%

w porównaniu do tej samej grupy wiekowej ochotników bez zaburzeń czynności nerek. Ponadto, znamiennie zwiększały się wartości AUC i Cmax N-demetylowanego metabolitu odpowiednio o 79%
i 200%.


Niewydolność wątroby:

U ochotników z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (A i B wg Child-Pugh) klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co skutkowało wzrostem AUC (84%) i Cmax (47%), w porównaniu do tej samej grupy wiekowej ochotników bez zaburzeń czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.


5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Wapnia wodofosforan, bezwodny

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian


Otoczka:
Sepifilm 3048 Yellow

Hypromeloza

Celuloza mikrokrystaliczna

Makrogolu stearynian 40

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żółcień chinolinowa, lak (E 104)

Makrogol 6000


6.2. Niezgodności farmaceutyczne


Nie stwierdzono.


6.3. Okres ważności


3 lata.


6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego


6.5. Rodzaj i zawartość opakowania


Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.


Wielkość opakowania: 1, 4, 8 tabletek powlekanych. Każdy blister zawiera 1 lub 4 tabletki powlekane.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Zentiva a.s., Nitrianská 100, 920 27 Hlohovec, Republika Słowacka.



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16964




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-06-15




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-06-15

12