CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Tazoratio, 2 g + 0,25 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


1 fiolka zawiera 2 g piperacyliny (Piperacillinum) w postaci piperacyliny sodowej i 0,25 g tazobaktamu (Tazobactamum) w postaci tazobaktamu sodowego.


Substancje pomocnicze: 108 mg (4,70 mmol) sodu w fiolce.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.


Proszek barwy białej lub szarawej.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Piperacylina z tazobaktamem jest wskazana w leczeniu niżej wymienionych umiarkowanie ciężkich lub ciężkich układowych i (lub) miejscowych zakażeń bakteryjnych, w których wykrywa się lub podejrzewa udział bakterii wytwarzających beta-laktamazę.


Dorośli i dzieci w wieku powyżej 12 lat (40 kg)


Dzieci w wieku od 2 do 12 lat (<40 kg)


Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Sposób podawania


Produkt Tazoratio, 2 g + 0,25 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji jest przeznaczony do podawania we wstrzyknięciu dożylnym lub w infuzji.

Tazoratio można podawać w postaci powolnej infuzji dożylnej (20 40 minut) lub w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (3 5 minut).


Szczegółowe informacje dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania produktu znajdują się w punkcie 6.6.


U pacjentów z neutropenią i objawami zakażenia (np. gorączką) należy zastosować antybiotykoterapię empiryczną natychmiast, zanim będą dostępne wyniki badań mikrobiologicznych.


Dawkowanie u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat (40 kg)


Grupa wiekowa

Typowe dawkowanie

Częstość dawkowania

- Dorośli

- Dzieci powyżej 12 lat (40 kg)

4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu

3 × na dobę;

co 8 godzin


Całkowita dawka dobowa zależy od ciężkości i lokalizacji zakażenia, wrażliwości drobnoustroju oraz stanu zdrowia pacjenta i może wahać się od 2,25g (2 g piperacyliny + 250 mg tazobaktamu) do 4,5 g (4 g piperacyliny + 500 mg tazobaktamu), podawanych co 6 lub 8 godzin.


Dawkowanie u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat (40 kg) z neutropenią


Grupa wiekowa

Typowe dawkowanie

Częstość dawkowania

- Dorośli

- Dzieci powyżej 12 lat (40 kg)

4 g piperacyliny +

0,5 g tazobaktamu

3 do 4 × na dobę;

co 8 godzin lub co 6 godzin w skojarzeniu z aminoglikozydem


Większe dawki produktu złożonego z 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 6 godzin są stosowane w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami, w tym z gorączką neutropeniczną.


Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do 12 lat (<40 kg)


Piperacylina z tazobaktamem jest zalecana jedynie do leczenia dzieci z neutropenią.


Grupa wiekowa

Dawkowanie

Częstość dawkowania

2 do 12 lat <40 kg

112,5 mg/kg

(100 mg piperacyliny + 12,5 mg tazobaktamu)

3 × na dobę;

co 8 godzin

2 do 12 lat >40 kg

Dawka jak dla dorosłych:

4,5 g (4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu)

3 × na dobę;

co 8 godzin


Do czasu zebrania większej liczby danych klinicznych produktu złożonego piperacyliny z tazobaktamem nie należy stosować u dzieci bez neutropenii.


Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat (40 kg), otrzymujących dawkę dorosłych


U pacjentów z niewydolnością nerek dawkę dożylną należy dostosować do rzeczywistego stopnia niewydolności nerek.


Typową częstość dawkowania (co 8 godzin) można utrzymać aż do klirensu kreatyniny 20 ml/min. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min lub pacjent jest poddawany hemodializie, odstępy między dawkami należy wydłużyć do 12 godzin (patrz tabela i odpowiedni przypis).


GFR [ml/min]

Stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl]

Piperacylina + tazobaktam [g]

Częstość dawkowania [godziny]

Dawka dobowa piperacyliny z tazobaktamem [g]

>40

<2

nie jest konieczna korekta dawki

40–20

2–3,2

4 + 0,5

8

12 + 1,5

<20

3,3–10

4 + 0,5

12

8 + 1,0

Pacjenci dializowani*

 

4 + 0,5

12

8 + 1,0

* U pacjentów poddawanych hemodializie maksymalna dawka wynosi 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu 2 razy na dobę. Ponieważ 30–50% piperacyliny oraz ok. 39% tazobaktamu ulega eliminacji w czasie hemodializy w ciągu 4 godzin, po każdej sesji dializy należy podać dodatkową dawkę 2 g piperacyliny i 0,25 g tazobaktamu.


Dializa otrzewnowa (CAPD) eliminuje jedynie 5% dawki piperacyliny oraz 21% dawki tazobaktamu. U pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej NIE jest konieczne podanie dodatkowej dawki.

U pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby pomiar stężenia piperacyliny i tazobaktamu w surowicy zapewni dodatkową informację podczas korekty dawkowania.


Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek u dzieci w wieku od 2 do 12 lat


U dzieci z niewydolnością nerek dawkę dożylną produktu należy dostosować do stopnia rzeczywistej niewydolności nerek, zgodnie z poniższą tabelą:


Klirens kreatyniny (ml/min)

Zalecane dawkowanie piperacyliny z tazobaktamem

Częstotliwość

Maksymalna dawka dobowa

40

Nie ma konieczności korekty dawki

2039

90 mg (80 mg piperacyliny + 10 mg tazobaktamu)/kg mc.

co 8 godzin

12 g + 1,5 g na dobę

<20

90 mg (80 mg piperacyliny + 10 mg tazobaktamu)/kg mc.

co 12 godzin

8 g + 1 g na dobę


U dzieci o masie ciała <50 kg zalecana dawka wynosi 45 mg (40 mg piperacyliny + 5 mg tazobaktamu)/kg mc. co 8 godzin, z ciągłym monitorowaniem stężenia piperacyliny z tazobaktamem w surowicy oraz z natychmiastową korektę metodą hemodializy, w razie konieczności.


Powyższe modyfikacje dawkowania są podane jedynie w przybliżeniu. U każdego pacjenta należy stale kontrolować, czy nie występują objawy toksyczności leku. Należy odpowiednio korygować dawkę i odstępy między dawkami.


Dawkowanie w niewydolności wątroby


Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu są wydłużone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże w tej grupie pacjentów nie jest konieczna korekta dawki.


Pacjenci w podeszłym wieku


Nie ma konieczności korygowania dawki jedynie ze względu na wiek pacjenta. Jednakże w tej populacji dawkowanie należy korygować w razie występowania niewydolności nerek.


Dzieci w wieku poniżej 2 lat


Produkt Tazoratio jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.


Czas trwania leczenia


Czas trwania leczenia produktem Tazoratio ostrych zakażeń należy ustalać na podstawie ciężkości zakażenia oraz klinicznego i bakteriologicznego przebiegu choroby. Podawanie należy kontynuować przez 2–4 dni od momentu ustąpienia głównych objawów klinicznych lub gorączki.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na penicylinę, tazobaktam lub inne antybiotyki beta-laktamowe.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Ostrzeżenia


U pacjentów ze skłonnością do reakcji alergicznych, ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości jest zwiększone. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produkty Tazoratio.


Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tazoratio należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny oraz inne alergeny. Nadwrażliwość krzyżowa może rozwinąć się między cefalosporynami i inhibitorami beta-laktamaz. W razie nadwrażliwości na cefalosporyny można wykluczyć nadwrażliwość krzyżową na penicyliny (takie jak piperacylina). Ciężkie i potencjalnie śmiertelne reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, w tym wstrząs) notowano u pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną z tazobaktamem.


Jeśli w czasie leczenia produktem Tazoratio wystąpi ciężka i ostra reakcja nadwrażliwości (np. wstrząs anafilaktyczny), antybiotyk należy natychmiast odstawić, a osoba ze specjalistyczną wiedzą powinna niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie ratunkowe.


Jeśli produkt Tazoratio jest podawany w trakcie lub od razu po zakończeniu operacji, może rozwinąć się blokada nerwowo-mięśniowa podczas jednoczesnego stosowania leków zwiotczających mięśnie (patrz również punkt 4.5). Stan ten może stwarzać zagrożenie dla życia. W takiej sytuacji lekarz prowadzący lub anestezjolog powinien natychmiast zastosować odpowiednie metody ratunkowe.


W razie wystąpienia ciężkiej, utrzymującej się biegunki w trakcie leczenia lub w ciągu pierwszych kilku tygodni po zakończeniu leczenia (patrz również punkt 4.8) należy rozważyć rozpoznanie groźnego dla życia, związanego z antybiotykiem zapalenia jelita grubego (większość przypadków jest wywoływana przez Clostridium difficile). Tazoratio należy natychmiast odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie.


W każdym przypadku stosowania antybiotyków lekarz powinien być świadomy możliwości wystąpienia wtórnych zakażeń wywoływanych przez oporne drobnoustroje.


Środki ostrożności


Może wystąpić leukopenia i neutropenia, zwłaszcza w razie wydłużenia czasu leczenia. Z tego względu należy okresowo kontrolować czynność krwiotwórczą.


Podczas przedłużającego się leczenia doradza się przeprowadzanie okresowej oceny czynności narządów, w tym nerek i wątroby.


Produkt Tazoratio należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą oskrzelową, pokrzywką i alergicznym nieżytem nosa.


U niektórych pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe występowało krwawienie. Objawy te czasami były związane z nieprawidłowościami parametrów krzepliwości, takich jak czas krzepnięcia, agregacji płytek oraz czas protrombinowy, i występowały one częściej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W razie wystąpienia krwawienia należy odstawić antybiotyk i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).


Tak jak podczas stosowania innych antybiotyków, należy brać pod uwagę możliwość rozwoju opornych drobnoustrojów, które mogą wywoływać nadkażenia, szczególnie w trakcie przedłużającego się leczenia. Może być konieczne wykonywanie dalszych badań mikrobiologicznych w celu wykrycia wszelkich istotnych nadkażeń. W razie wystąpienia nadkażenia należy zastosować odpowiednie leczenie.


Tak jak po podaniu innych penicylin, u pacjentów może pojawić się nadmierna pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki, jeśli poda się dożylnie dawki wyższe niż zalecane.


Jedna fiolka produktu Tazoratio, 2 g + 0,25 g, zawiera 4,70 mmol (108 mg) sodu, co zwiększa całkowite spożycie sodu u pacjenta. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.


U pacjentów z małymi zasobami potasu w organizmie lub przyjmujących jednocześnie leki mogące zmniejszać stężenie potasu w osoczu, może wystąpić hipokalemia; u tych pacjentów należy okresowo kontrolować stężenie elektrolitów. Można zaobserwować niewielkie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby.


Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych


Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki oznaczania glukozy w moczu metodami nieenzymatycznymi. Z tego względu podczas leczenia produktem Tazoratio należy stosować enzymatyczne metody oznaczania glukozy w moczu.


Zaburzone może być również wykrywanie urobilinogenu oraz test ninhydrynowy.


Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki oznaczania białka w moczu różnymi metodami chemicznymi. Wykrywanie białka za pomocą pasków testowych nie jest zaburzone. Może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego testu Coombs’a.


U pacjentów leczonych produktem Tazoratio notowano dodatnie wyniki testu Platelia® Aspergillus EIA Test, produkowanego przez Bio-Rad Laboratories GmbH. Kolejne badania wykazały, że pacjenci ci nie byli zakażeni Aspergillus. Podczas stosowania Platelia® Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories GmbH) notowano reakcje krzyżowe między polisacharydami niepochodzącymi od Aspergillus a polifuranozami.


Z tego względu dodatnie wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących produkt Tazoratio należy interpretować z ostrożnością i potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Tazoratio


Antybiotyki bakteriostatyczne (np. tetracykliny)

Produktu Tazoratio nie należy stosować razem z antybiotykami o działaniu bakteriostatycznym (np. tetracyklinami), zwłaszcza u pacjentów z neutropenią, ponieważ może osłabić się działanie bakteriobójcze piperacyliny z tazobaktamem (działanie antagonistyczne). Podczas leczenia skojarzonego z odpowiednimi antybiotykami (np. aminoglikozydami) może wystąpić działanie synergiczne.


Podczas podawania piperacyliny razem z tazobaktamem eliminacja tazobaktamu jest mniejsza niż podczas podawaniem samego tazobaktamu; należy więc wziąć pod uwagę, że inne antybiotyki beta-laktamowe podawane w dużych dawkach mogą również wydłużyć okres półtrwania tazobaktamu.


W każdym przypadku stosowania produktu Tazoratio wraz z innym antybiotykiem, a zwłaszcza aminoglikozydami, nie należy mieszać roztworów dożylnych leków ani podawać jednocześnie, ze względu na niezgodność fizyczną. Mieszanie produktu Tazoratio z aminoglikozydem in vitro może prowadzić do istotnej inaktywacji aminoglikozydu.


Probenecyd

Tak jak w przypadku innych penicylin, jednoczesne podawanie probenecidu i piperacyliny z tazobaktamem powoduje znamienne wydłużenie czasu półtrwania tazobaktamu oraz obniża klirens nerkowy piperacyliny i tazobaktamu. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla każdej z substancji czynnych nie zostają istotnie zmienione.


Leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe

Niektóre kwaśne produkty lecznicze, takie jak indometacyna, fenylbutazon, salicylany oraz sulfinpirazon hamują wydzielanie kanalikowe piperacyliny z tazobaktamem, co prowadzi do podwyższenia stężenia leków w surowicy i wydłużenia ich działania.


Wpływ produktu Tazoratio na inne produkty lecznicze


Tobramycyna

Piperacylina sama ani wraz z tazobaktamem nie powodowała istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyki piperacyliny, tazobaktamu oraz metabolitu M1 nie uległy istotnej zmianie w wyniku podania tobramycyny.


Wankomycyna

Nie zarejestrowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między produktem Tazoratio a wankomycyną u zdrowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek.


Leki zwiotczające

Jeśli produkt Tazoratio podaje się w trakcie lub bezpośrednio po operacji, jednoczesne stosowanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (np. bromku wekuronium) może pogłębić i przedłużyć blokadę nerwowo-mięśniową. Interakcje te mogą powodować niespodziewane i czasem groźne dla życia powikłania.


Leki przeciwzakrzepowe

Podczas jednoczesnego podawania dużych dawek heparyny oraz innych produktów leczniczych, które mogą wpływać na układ krzepnięcia krwi lub czynność płytek (inhibitory agregacji płytek krwi), należy częściej oznaczać i regularnie kontrolować parametry krzepnięcia krwi.


Metotreksat

Piperacylina może zmniejszać eliminację metotreksatu. Aby zapobiec działaniom toksycznym, należy monitorować stężenie metotreksatu w surowicy.


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań nad stosowaniem u kobiet w ciąży piperacyliny razem z tazobaktamem lub samej piperacyliny i samego tazobaktamu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (zobacz 5.3). Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Produkt Tazoratio można stosować w czasie ciąży jedynie w razie bezwzględnej konieczności.


Karmienie piersią

Piperacylina i tazobaktam są wydzielane w małych stężeniach z mlekiem matki. Ponieważ nieznany jest wpływ na karmione niemowlę, nie należy stosować preparatu Tazoratio w czasie karmienia piersią. U dziecka karmionego piersią może wystąpić biegunka i zakażenia grzybicze błon śluzowych, jak również uczulenie na lek.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.


Jednakże działania niepożądane (patrz również punkt 4.8) mogą zaburzać szybkość reagowania i zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.


4.8 Działania niepożądane


Ocena działań niepożądanych opiera się na następującej skali częstości:

bardzo często (>1/10)

często (>1/100 do <1/10)

niezbyt często (>1/1000 do <1/100)

rzadko (>1/10 000 do <1/1000)

bardzo rzadko [<1/10 000, nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)]


Układ, narząd

Częstotliwość


Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze


Zakażenia wywołane drobnoustrojami opornymi



Zaburzenia krwi i układu chłonnego


Leukopenia, neutropenia, trombocytopenia

Niedokrwistosć, krwawienia (między innymi wybroczyny na skórze, krwawienia z nosa, wydłużenie czasu krwawienia), eozynofilia oraz niedokrwistość hemolityczna

Agranulocytoza, dodatni bezpośredni test Coombsa, pancytopenia, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, wydłużenie czasu protrombinowego, trombocytoza

Zaburzenia układu odpornościowego


Reakcje nadwrażliwości

Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, w tym wstrząs


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania




Hipoalbuminemia, hipoglikemia, hipoproteinemia, hipokalemia

Zaburzenia układu nerwowego


Ból głowy, bezsenność

Osłabienie mięśni, omamy, drgawki, suchość w ustach


Zaburzenia naczyniowe


Niskie ciśnienie tętnicze (hipotensja), zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył

Uderzenia gorąca


Zaburzenia żoładka i jelit

Biegunka, nudności, wymioty

Zaparcie, objawy dyspeptyczne, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Ból brzucha, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych


Zwiększenie w surowicy aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT), żółtaczka

Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, zwiększenie w surowicy aktywności fosfatazy zasadowej oraz gamma-glutamylotransferazy (-GTP), zapalenie wątroby


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka

Świąd, pokrzywka, rumień

Rumień wielopostaciowy pęcherzowy, rumień wielopostaciowy nasilone pocenie się, wyprysk, osutka

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej



Ból stawów, ból mięśni


Zaburzenia nerek i dróg moczowych


Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Gorączka, odczyny w miejscu podania

Dreszcze, zmęczenie, obrzęk



4.9 Przedawkowanie


Objawy przedawkowania

W większości przypadków przedawkowania obserwowano nudności, wymioty i biegunkę, lecz objawy te notowano także po zastosowaniu zwykle zalecanych dawek. Pacjenci mogą odczuwać wzmożoną pobudliwość nerwowo-mięśniową lub drgawki po podaniu dożylnym dawek wyższych niż zalecane (szczególnie jeśli występuje niewydolność nerek).


Leczenie przedawkowania

Swoiste antidotum nie jest znane.


Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe, zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. W razie wystąpienia stanu nagłego wskazane są wszystkie wymagane metody intensywnej opieki, tak jak w przypadku piperacyliny. Nadmierne stężenie zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu w surowicy można zmniejszyć za pomocą hemodializy.


W razie pobudliwości ruchowej lub drgawek mogą być wskazane leki przeciwdrgawkowe (np. diazepam lub barbiturany).W razie wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych wskazane jest zastosowanie wszystkich standardowych środków zaradczych.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym inhibitory beta-laktamazy.

Kod ATC: J01CR05


Produkt Tazoratio jest produktem złożonym, zawierającym półsyntetyczną penicylinę o szerokim spektrum - piperacylinę oraz inhibitor beta-laktamazy - tazobaktam.


Mechanizm działania

Piperacylina, działająca na wiele bakterii Gram-dodatnich i Gram–ujemnych, hamuje wytwarzanie przegrody podziałowej i syntezę ściany komórkowej, w czym przejawia się działanie przeciwbakteryjne tego leku. Tazobaktam jest aktywnym inhibitorem wielu beta-laktamaz, zarówno enzymów plazmidowych, jak i chromosomalnych, najczęściej wywołujących oporność na penicyliny i cefalosporyny, w tym na cefalosporyny trzeciej generacji.


Tazobaktam wykazuje jedynie niewielką aktywność mikrobiologiczną. Tazobaktam, znajdujący się w produkcie złożonym Tazoratio, zwiększa i poszerza spektrum działania przeciwbakteryjnego piperacyliny, dzięki czemu obejmuje ono liczne wytwarzające beta-laktamazy bakterie, które są zwykle oporne na piperacylinę i inne antybiotyki beta-laktamowe.


Mechanizmy oporności

Produkt Tazoratio zapobiega powstawaniu oporności wywoływanej przez beta-laktamazy znajdujące się w komórkach bakteryjnych, lecz mogą istnieć takie beta-laktamazy, które nie będą hamowane przez tazobaktam i z tego względu piperacylina z tazobaktamem nie jest skuteczna w zwalczaniu bakterii wytwarzających beta-laktamazy niewrażliwe na tazobaktam. Oporność może powstać także wskutek nieprzepuszczalności bakteryjnej błony komórkowej lub działania pomp usuwających lek z wnętrza komórki. Spośród wymienionych tu trzech mechanizmów oporności więcej niż jeden może występować jednocześnie u jednego szczepu bakterii.


Wrażliwość

Określono następujące minimalne stężenia hamujące (MIC) oddzielające patogeny wrażliwe i oporne.


Wartości graniczne MIC według EUCAST 2008 (wersja 1.2):


Do badania wrażliwości użyto stałego stężenia tazobaktamu, wynoszącego 4 mg/l.


Organizm

Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriaceae

8 mg/l

>16 mg/l

Pseudomonas

16 mg/l

>16 mg/l

Tlenowe (Gram-dodatnie i Gram-ujemne)

8 mg/l

>16 mg/l

Wartości graniczne nie związane z gatunkiem

<4mg/l

>16mg/l


Rozpowszechnienie nabytej oporności może być zróżnicowane geograficznie oraz w czasie u wybranych gatunków i istotne są lokalne dane o oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy odwołać się rady eksperta, jeśli miejscowe występowanie oporności jest takie, że przydatność leku w co najmniej w kilku rodzajach jest wątpliwa.


Należy podkreślić, że informacja ta stanowi jedynie przybliżoną wskazówkę dotyczącą prawdopodobieństwa, że drobnoustrój będzie wrażliwy na produkt Tazoratio.


PRZYBLIŹONY ZAKRES OPORNOŚCI DROBNOUSTROJÓW NA PIPERACYLINĘ Z TAZOBAKTAMEM W EUROPIE


Gatunki zwykle wrażliwe


Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus, metycylinowrażliwy*

Staphylococcus epidermidis, metycylinowrażliwy*

Staphylococcus haemolyticus, metycylinowrażliwy*

Staphylococcus hominis, metycylinowrażliwy*

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grupa Streptococcus viridans*


Tlenowe bakterie Gram-ujemne


Eikenella corrodens*

Acinetobacter baumannii

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Pseudomonas aeruginosa*


Bakterie beztlenowe


Bacteroides fragilis*

Fusobacterium spp.*

Peptostreptococcus spp.*

Porphyromonas spp.*

Prevotella spp.*


Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej


Tlenowe bakterie Gram-dodatnie


Enterococcus faecium*


Tlenowe bakterie Gram-ujemne


Burkholderia cepacia

Citobacter freundii

Enterobacter cloacae*

Klebsiella oxytoca*

Serratia marcescens*


Gatunki o oporności wrodzonej


Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Corynebacterium jeikeium

Staphylococcus aureus, metycylinooporny

Staphylococcus epidermidis, metycylinooporny*

Staphylococcus haemolyticus, metycylinooporny

Staphylococcus hominis, metycylinooporny


Tlenowe bakterie Gram-ujemne


Legionella pneumophila

Stenotrophomonas maltophilia


Inne


Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum


* Skuteczność kliniczną wykazano dla wrażliwych gatunków wyizolowanych w zapaleniu wyrostka robaczkowego u dzieci, powikłanym perforacją z zapaleniem otrzewnej i (lub) tworzeniem się ropni.


Gronkowce metycylino-(oksacylino)-oporne (Staphylococcus aureus oraz gronkowce koagulazo-ujemne) uznaje się za patogeny oporne na piperacylinę z tazobaktamem.


Szczepy Streptococcus pneumoniae o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę wykazują także prawie zawsze zmniejszoną wrażliwość na piperacylinę z tazobaktamem. Jednakże minimalne stężenia hamujące mieszczą się zwykle w zakresie wrażliwości.


Szczepy Enterococcus faecalis charakteryzują się mniejszą naturalną wrażliwością na piperacylinę z tazobaktamem niż gronkowce i paciorkowce. Minimalne stężenie hamujące mieści się zwykle w zakresie pośredniej wrażliwości. Piperacyliny z tazobaktamem nie należy stosować w leczeniu zakażeń, w których jedynym patogenem, jest Enterococcus faecalis, np. zapalenia wsierdzia.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Biodostępność

Ani piperacylina, ani tazobaktam nie wchłaniają się po podaniu doustnym i z tego względu należy je podawać jedynie parenteralnie.


Dystrybucja

Zarówno piperacylina, jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Stopień wiązania się z białkami piperacyliny i tazobaktamu nie zmienia się pod wpływem innych leków.


Stopień wiązania się z białkami metabolitów tazobaktamu jest nieistotny.


Piperacylina z tazobaktamem podlega szerokiej dystrybucji w tkankach i płynach ustrojowych, w tym w błonie śluzowej jelit, pęcherzyku żółciowym, płucach, żółci i kościach. Średnie stężenie w tkankach stanowi z reguły 50-100% stężenia stwierdzanego w osoczu.


Stężenie w surowicy


Parametr

Tazobaktam (0,5 g)

Piperacylina (4,0 g)

Cmax (mg/l)

27,9 ± 7,7

259,0 ± 81,8

Tmax (min)

30,6 ± 1,8

30,6 ± 1,8

AUC (µg x h/ml)

47,6 ± 13,3

361,0 ± 80,3


Metabolizm

Piperacylina ulega rozpadowi do metabolitu deetylowego nie wykazującego istotnej aktywności mikrobiologicznej. Tazobaktam jest metabolizowany do jedynego metabolitu nieczynnego mikrobiologicznie.


Eliminacja

Piperacylina i Tazobaktam są usuwane poprzez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.


Piperacylina jest szybko wydalana w postaci niezmienionej i 69% dawki można odnaleźć w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są eliminowane przede wszystkim w wydzielania przez nerki, przy czym 80% podanej dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej, a pozostała cześć w postaci nieczynnego metabolitu. Piperacylina, tazobaktam i deetylopiperacylina są również wydzielane wraz z żółcią.


Po pojedynczym i wielokrotnym podaniu produktu Tazoratio zdrowym ochotnikom okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w osoczu mieścił się między 0,7 a 1,2 godziny i zależał od dawki i czasu infuzji. Okres półtrwania w fazie eliminacji wzrastał, a klirens nerkowy malał zarówno dla piperacyliny, jak i tazobaktamu.


Tazobaktam nie powoduje żadnych istotnych zmian w farmakokinetyce piperacyliny. Piperacylina może zmniejszać stopień eliminacji tazobaktamu.


Liniowość

Piperacylinę przetestowano farmakokinetycznie podając oddzielnie w dawkach 2 g, 3 g oraz 4 g. Po podaniu 4 g maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 284 mg/l; była to w przybliżeniu wartość dwukrotnie większa od obserwowanej po podaniu dawki 2 g.


Farmakokinetykę tazobaktamu zbadano w zakresie dawek od 0,1 g do 1,0 g. Maksymalne stężenie w osoczu pod koniec infuzji dożylnej było w przybliżeniu zależne od podanej dawki: 5,5 mg/l po podaniu najmniejszej (0,1 g) oraz 51,0 mg/l po podaniu największej dawki (1,0 g). Jednakże zwiększenie stężenia w osoczu w zakresie wyższych dawek nie był ściśle proporcjonalny, lecz większy od spodziewanego nawet o 28%.


Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów


Pacjenci z niewydolnością nerek

Okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu zwiększa się wraz ze zmniejszaniem klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie dłuższy, a okres półtrwania tazobaktamu - czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.


30–50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dalsze 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu tazobaktamu ulega eliminacji w procesie hemodializy. Dializa otrzewnowa usuwa w przybliżeniu 6% dawki piperacyliny oraz 21% dawki tazobaktamu; nawet 18% dawki tazobaktamu ulega eliminacji w postaci metabolitu tazobaktamu.


Pacjenci z niewydolnością wątroby

Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu są dłuższe odpowiednio o niemal 25% i 18% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (marskość) niż u zdrowych ochotników.


Pacjenci w podeszłym wieku

Okres półtrwania tazobaktamu może wydłużyć się o 56% u pacjentów w podeszłym wieku. Wynika to z osłabionej czynności nerek w tej grupie pacjentów. Nie jest konieczne dalsze zmniejszanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ponad to, które jest konieczne ze względu na zaburzenia czynności nerek.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne nie ujawniają szczególnego ryzyka u ludzi, biorąc pod uwagę standardowe badania toksyczności i genotoksyczności po podaniu wielokrotnym. Nie wykonano badań karcinogenności produktu Tazoratio.


W badaniu dotyczącym płodności, podczas stosowania piperacyliny razem z tazobaktamem obserwowano zmniejszenie liczebności miotów oraz zwiększenie wielkości płodów z opóźnieniem kostnienia oraz odmianami anatomicznymi żeber po podawaniu i.p. u szczurów. Płodność pokolenia F1 oraz rozwój płodowy pokolenia F2 nie uległy zmianie. W badaniu nad embriotoksycznością u myszy stosowanie tazobaktamu razem z piperacyliną nie wykazało żadnego działania embriotoksycznego po podaniu dożylnym. U szczurów obserwowano wpływ na rozwój płodowy leczenia skojarzonego oraz samego tazobaktamu podawanego w dawkach toksycznych dla matki. Rozwój około- i pourodzeniowy był zaburzony (zmniejszona masa płodów, zwiększenie śmiertelności potomstwa i częstości urodzeń martwych), wraz z działaniem toksycznym u matki po podaniu szczurom i.p. leku złożonego lub samego tazobaktamu.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Brak.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie mieszać tego produkt leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.


Nie podawać jednocześnie następujących substancji czynnych lub roztworów do rozpuszczania i rozcieńczania: roztwory zawierające wodorowęglan sodu, aminoglikozydy, preparaty krwiopochodne lub hydrolizaty białkowe.


Kiedy Tazoratio jest używany równocześnie z innymi antybiotykami, szczególnie z aminoglikozydami, roztworów dożylnych leków nie należy mieszać ani podawać równocześnie z powodu niezgodności fizycznej.


Mieszanie Tazoratio z aminoglikozydami in vitro może prowadzić do inaktywacji aminoglikozydu.


Roztwór mleczanowy Ringera jest niezgodny z produktem Tazoratio.


Produktu leczniczego Tazoratio nie należy mieszać z innymi lekami w strzykawce albo butelce infuzyjnej, jeżeli zgodność nie została ustalona.



6.3 Okres ważności


Proszek

2 lata.


Roztwór po sporządzeniu lub rozcieńczeniu

Po sporządzeniu w warunkach aseptycznych wykazano użyteczną stabilność chemiczną i fizyczną przez 5 godzin w temperaturze 20-25°C oraz przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C.


Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast.

Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.


Warunki przechowywania rozpuszczonego (rozcieńczonego) produktu leczniczego – patrz punkt 6.3.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej oraz z aluminiowym uszczelnieniem.


Wielkości opakowań

1 × 1 fiolka zawierająca proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

5 × 1 fiolka zawierająca proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

10 × 1 fiolka zawierająca proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

12 × 1 fiolka zawierająca proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne na rynku.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Sposób podawania


Instrukcje dotyczące sporządzania i rozcieńczania roztworu

Tylko do jednokrotnego użycia. Wszelkie niezużyte roztwory należy usunąć.

Roztwór należy sporządzać (rozcieńczać) w warunkach aseptycznych. Przed podaniem produktu leczniczego należy dokładnie obejrzeć, czy roztwór nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek lub czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór można stosować tylko wtedy, gdy jest klarowny i nie zawiera stałych cząsteczek.


Wstrzyknięcie dożylne


Wstrząsnąć zawartość jednej fiolki produktu Tazoratio, 2 g + 0,25 g, z co najmniej 10 ml jednego z poniższych rozpuszczalników, aż do pełnego rozpuszczenia. Roztwór powinien być gotowy do użycia w ciągu 8 minut.



Infuzja dożylna

Zawartość każdej fiolki produktu Tazoratio, 2 g + 0,25 g, należy rozpuścić w 10 ml jednego z powyższych rozpuszczalników.


Roztwór można dalej rozcieńczać aż do uzyskania pożądanej objętości (np. 50 ml lub 150 ml) z użyciem następujących rozpuszczalników:



Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania pozostałości

Każdą ilość niewykorzystanego produktu lub materiały odpadowe należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Niemcy



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16932





9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-06-15



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-06-15

15/15