CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Sulperazon 1 g, (500 mg + 500 mg), proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji



  1. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Cefoperazonum + Sulbactamum


Sulperazon 1 g: 517 mg cefoperazonu sodowego, co odpowiada 500 mg cefoperazonu

547 mg sulbaktamu sodowego, co odpowiada 500 mg sulbaktamu


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.



  1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


    1. Wskazania do stosowania

Monoterapia

Sulperazon 1 g (cefoperazon z sulbaktamem) wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje:


Leczenie skojarzone

Ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego cefoperazonu z sulbaktamem, wiele zakażeń może być leczonych wyłącznie tym produktem. Cefoperazon z sulbaktamem można także stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane. W przypadku równoczesnego stosowania aminoglikozydów należy kontrolować czynność nerek (patrz punkt 6.2) w czasie trwania terapii.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Sulperazon zawiera cefoperazon i sulbaktam w stosunku 1:1.


Dawkowanie u dorosłych

Zwykle dobowa dawka produktu Sulperazon 1 g dla dorosłych wynosi od 2 g do 4 g (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu na dobę) podawanych dożylnie lub domięśniowo w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin.


W ciężkich lub długo trwających zakażeniach, dawkę produktu Sulperazon 1 g można zwiększyć do 8 g na dobę (czyli 4 g cefoperazonu) podawanych dożylnie w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dobowa sulbaktamu wynosi 4 g (8 g produktu Sulperazon 1 g).


Dawkowanie w niewydolności wątroby

Patrz punkt 4.4.


Dawkowanie w niewydolności nerek

U pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy dostosować dawkę produktu Sulperazon 1 g, aby wyrównać zmniejszony klirens sulbaktamu. Pacjentom z klirensem kreatyniny od 15 do 30 ml/min należy podawać maksymalnie 1 g sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min należy podawać maksymalnie 500 mg sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 1 g). W przypadkach ciężkich zakażeń może być konieczne dodatkowe podanie cefoperazonu.

Hemodializa zmienia znacząco parametry farmakokinetyczne sulbaktamu. Skraca ona nieco okres półtrwania cefoperazonu w surowicy. Dlatego produkt Sulperazon 1 g należy podawać po dializie.


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Patrz punkt 5.2.


Dawkowanie u dzieci

Dzieciom należy podawać Sulperazon 1 g w dawkach od 40 do 80 mg/kg mc./dobę (substancje czynne w stosunku 1:1), czyli od 20 do 40 mg/kg mc./dobę cefoperazonu i od 20 do 40 mg/kg mc./dobę sulbaktamu. Lek należy podawać co 6 do 12 godzin, w 2 lub 4 równo podzielonych dawkach.


W przypadkach ciężkich lub opornych na leczenie zakażeń dawkę można zwiększyć do160 mg/kg mc./dobę (czyli 80 mg/kg mc./dobę cefoperazonu). Produkt należy podawać w 2 do 4 równo podzielonych dawkach (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.3).


Dawkowanie u noworodków

U noworodków w pierwszym tygodniu życia produkt Sulperazon 1 g należy stosować co 12 godzin. Maksymalna dobowa dawka sulbaktamu, która może być zastosowana u dzieci, wynosi 80 mg/kg mc./dobę (160 mg/kg mc./dobę produktu Sulperazon 1 g). Jeśli konieczne jest zastosowanie dawki cefoperazonu większej niż 80 mg/kg mc./dobę, należy podać dodatkowo sam cefoperazon (patrz punkt 4.4).


Sposób podawania

Podawanie dożylne

Do krótkotrwałych wlewów dożylnych zawartość każdej fiolki z produktem Sulperazon 1 g należy rozpuścić w odpowiedniej objętości 5% roztworu glukozy, 0,9% roztworu chlorku sodu lub jałowej wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć tym samym roztworem do objętości 20 ml. Wlew powinien trwać od 15 do 60 minut (patrz punkt 6.6).

Roztworu mleczanowego Ringera stosowanego w podawaniu dożylnym nie należy używać do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkt 6.2 i 6.6). Można go natomiast zastosować do wlewu dożylnego jako rozcieńczalnik rozpuszczonego wstępnie proszku Sulperazon 1 g.


Do wstrzykiwań dożylnych zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w sposób opisany powyżej. Produkt należy podawać przez co najmniej 3 minuty.


Podawanie domięśniowe

Roztwór chlorowodorku lidokainy o stężeniu 2% można stosowa do podawania domięśniowego, nie należy go jednak stosować do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkt 6.2 i 6.6).


    1. Przeciwwskazania


Sulperazon 1 g jest przeciwwskazany u pacjentów nadwrażliwych na antybiotyki z grupy penicylin, sulbaktam, cefoperazon lub jakikolwiek antybiotyk z grupy cefalosporyn.


4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Nadwrażliwość

U pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe lub cefalosporyny występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne), niekiedy zakończone zgonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na różne alergeny. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne należy natychmiast leczyć adrenaliną. Jeżeli zaistnieją wskazania, należy podać tlen, steroidy dożylnie, przeprowadzić zabiegi na drogach oddechowych z intubacją włącznie.

Pacjenci uczuleni na penicyliny mogą również wykazywać nadwrażliwość na cefalosporyny, dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem Sulperazon 1 g, należy przeprowadzić wywiad, czy u pacjenta nie występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty. Cefoperazon należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na penicyliny. Ostrzeżenia dotyczące cefoperazonu i sulbaktamu odnoszą się również do terapii skojarzonej.


Stosowanie w niewydolności wątroby

Cefoperazon jest w znacznym stopniu wydzielany z żółcią. U pacjentów ze schorzeniami wątroby i (lub) niedrożnością dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu w surowicy jest na ogół wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występują terapeutyczne stężenia cefoperazonu w żółci, a okres półtrwania wydłuża się tylko od 2 do 4-krotnie.

U pacjentów z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub w razie współistnienia zaburzeń czynności nerek ze wspomnianymi wyżej schorzeniami, może być konieczna zmiana dawkowania produktu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować stężenia cefoperazonu w surowicy krwi i w razie konieczności dostosować dawkę produktu. W takich przypadkach nie należy podawać więcej niż 2 g cefoperazonu na dobę.


Inne ostrzeżenia

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków u niektórych chorych leczonych cefoperazonem obserwowano niedobór witaminy K. Mechanizm tego zjawiska jest najprawdopodobniej związany z hamowaniem rozwoju flory jelitowej, która syntetyzuje tę witaminę. Ryzyko takie, występuje u pacjentów będących na niepełnowartościowej diecie lub pacjentów, u których występuje zaburzone wchłanianie pokarmu (np. mukowiscydoza) oraz pacjentów długotrwale odżywianych parenteralnie. Należy u nich kontrolować czas protrombinowy (lub INR), podobnie jak u pacjentów przyjmujących doustne antykoagulanty, zarówno po rozpoczęciu jak i po zaprzestaniu terapii produktem Sulperazon 1 g i w razie konieczności podawać witaminę K.


Tak jak w przypadku innych antybiotyków, podczas długotrwałego stosowania produktu Sulperazon 1 g może wystąpić wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Dlatego też, w trakcie terapii produktem Sulperazon 1 g pacjentów należy uważnie obserwować. Podobnie, jak podczas stosowania innych produktów o silnym działaniu układowym, zaleca się przeprowadzać okresowo badania kontrolne czynności poszczególnych układów czy narządów. Dotyczy to w szczególności nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Należy szczególnie obserwować działanie produktu u noworodków, zwłaszcza wcześniaków oraz u niemowląt i małych dzieci.


Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym cefoperazonu z sulbaktamem, zgłaszano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD), o różne ciężkości przebiegu: od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy i zgonu. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. C. difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ te zakażenia mogą być oporne na leki przeciwdrobnoustrojowe, może być wówczas konieczne wykonanie kolektomii.

Możliwość wystąpienia CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką po zastosowaniu antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ donoszono o występowaniu CDAD nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od podania produktów przeciwbakteryjnych.

W cięższych przypadkach konieczne może być doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny. Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę.


Stosowanie w okresie niemowlęcym

Stosowanie produktu Sulperazon 1 g u niemowląt było skuteczne. Nie prowadzono szerszych badań nad podawaniem produktu u wcześniaków i noworodków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków i noworodków produktem Sulperazon 1 g należy rozważyć potencjalne korzyści płynące z podania produktu w stosunku do ryzyka, jakie wiąże się z jego zastosowaniem (patrz punkt 5.3).


Cefoperazon nie zmienia zdolności wiązania bilirubiny z białkami osocza.


Zawartość sodu

Produkt Sulperazon 1 g zawiera sód. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.


    1. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Sulperazon 1 g może być stosowany równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane. W przypadku jednoczesnego stosowania aminoglikozydów należy kontrolować czynność nerek w czasie trwania terapii (patrz punkt 4.2 i 6.2).


Alkohol

U pacjentów, którzy spożywali alkohol podczas leczenia cefoperazonem lub w ciągu 5 dni od ostatniego podania produktu obserwowano reakcję disulfiramową: zaczerwienienie twarzy, pocenie się oraz bóle głowy i tachykardię. Podobną reakcję obserwowano w przypadku niektórych innych cefalosporyn, dlatego pacjentów należy przestrzegać przed spożywaniem napojów alkoholowych w okresie leczenia cefoperazonem z sulbaktamem. U chorych żywionych przez zgłębnik lub pozajelitowo, należy unikać podawania roztworów zawierających etanol.


Interakcje leku w badaniach laboratoryjnych

Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki prób wykrywających glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.


4.6. Ciąża i laktacja


Stosowanie w okresie ciąży

Przeprowadzono badania nad rozrodczością na szczurach, stosując dawki 10-krotnie większe od dawek stosowanych u ludzi i nie stwierdzono zmniejszenia płodności ani uszkodzeń płodów. Brak dobrze udokumentowanych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Sulperazon 1 g u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań rozrodczości u zwierząt nie zawsze można odnieść do ludzi, dlatego produktu Sulperazon 1 g nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.


Stosowanie w okresie karmienia piersią

Do mleka matki wydzielane są tylko nieznaczne ilości cefoperazonu. Chociaż cefoperazon przenika do mleka matki tylko w nieznacznym stopniu, należy zachować ostrożność w czasie podawania produktu kobietom karmiącym.


4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8. Działania niepożądane


Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one tolerowane przez pacjentów podczas kontynuacji leczenia. Zestawione dane z badań klinicznych porównawczych i nieporównawczych, przeprowadzonych z udziałem około 2 500 pacjentów, wskazują na częstsze występowanie następujących działań niepożądanych:


Zaburzenia żołądka i jelit. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, najczęściej podczas stosowania produktu Sulperazon 1 g obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Najczęściej zgłaszano biegunkę lub luźne stolce – u 3,9% pacjentów, rzadziej nudności i wymioty – u 0,6%.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Tak jak w przypadku wszystkich penicylin i cefalosporyn, obserwowano nadwrażliwość objawiającą się wysypką plamisto-grudkową u 0,6% pacjentów, pokrzywką u 0,08% pacjentów. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu reakcji jest większe u pacjentów zgłaszających w wywiadzie alergię, a zwłaszcza nadwrażliwość na penicylinę.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Obserwowano nieznaczne zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych u 0,4% (5/1131) pacjentów. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta laktamowych po dłuższym stosowaniu produktu może wystąpić przemijająca neutropenia, obserwowano ją u 0,5% (9/1696) pacjentów. U 5,5% (15/269) pacjentów w czasie podawania antybiotyków z grupy cefalosporyn obserwowano występowanie dodatniego wyniku bezpośredniego testu Coombsa. Donoszono również o obniżonym hematokrycie u 0,9% (13/1409) pacjentów i zmniejszonym stężeniu hemoglobiny u 0,9% (13/1416) pacjentów, o przemijającej eozynofilii u 3,5% (40/1130) pacjentów, trombocytopenii u 0,8% (11/1414) pacjentów i hipoprotrombinemii u 3,8% (10/262) pacjentów. Podczas stosowania antybiotyków z grupy cefalosporyn zaobserwowano przypadki wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej.


Inne. Ból głowy (0,04%), gorączka (0,5%), ból podczas wstrzykiwania (0,08%), dreszcze (0,04%).


Badania diagnostyczne. Opisywano przemijające zwiększenie wartości parametrów określających czynność wątroby: AspAT u 5,7% (94/1638), AlAT u 6,2% (95/1529), fosfatazy zasadowej u 2,4% (37/1518), bilirubiny u 1,2% (12/1040).


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Sulperazon 1 g jest dobrze tolerowany po podaniu domięśniowym. W niektórych przypadkach po podaniu tą drogą może wystąpić przemijający ból. Podobnie jak w czasie podawania innych penicylin i cefalosporyn, podawanie produktu Sulperazon 1 g dożylnie przez cewnik u niektórych pacjentów (0,1%) może spowodować wystąpienie zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.


U pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe lub cefalosporyny występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne), niekiedy zakończone zgonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na różne alergeny. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne należy natychmiast leczyć adrenaliną. Jeżeli zaistnieją wskazania, należy podać tlen, steroidy dożylnie, przeprowadzić odpowiednie zabiegi na drogach oddechowych, z intubacją włącznie.


Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszane były następujące działania niepożądane:


Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: żółtaczka


Zaburzenia żołądka i jelit: rzekomobłoniaste zapalenie jelit.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwiomocz.

Zaburzenia naczyniowe: zapalenie naczyń, hipotonia.


Ponadto w przypadku występowania kilku innych czynników obserwowano rzadko zastoinową niewydolność serca, niewydolność nerek oraz zapalenie wątroby.


4.9. Przedawkowanie


Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone. Oczekiwać można, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: cefalosporyna z inhibitorem β-laktamazy

Kod ATC: J01DA


Sulperazon 1 g zawiera cefoperazon sodowy i sulbaktam sodowy, w proporcji 1:1.


Sól sodowa cefoperazonu jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji o szerokim spektrum działania, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 34 mg (1,5 mEq) sodu. Cefoperazon jest białym, krystalicznym proszkiem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 667,65.

Sól sodowa sulbaktamu jest pochodną penicyliny - solą sodową kwasu penicylinowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamazy, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 92 mg (4 mEq) sodu. Sulbaktam jest białawym, krystalicznym proszkiem, bardzo łatwo rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 255,22.


Składnikiem przeciwbakteryjnym produktu Sulperazon 1 g jest cefoperazon, cefalosporyna III generacji, działająca przeciwko wrażliwym drobnoustrojom w fazie aktywnych podziałów, poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu – składnika ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje istotnego działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem działania na Neiseriaceae oraz Acinetobacter. Badania biochemiczne z bakteryjnymi układami bezkomórkowymi wykazały jednak, że jest on nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych beta-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki beta-laktamowe.

Możliwość działania sulbaktamu poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje, potwierdzono w badaniach na komórkach szczepów opornych drobnoustrojów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami. Sulbaktam wiąże się z niektórymi białkami wiążącymi penicyliny i dlatego szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej wrażliwe na działanie skojarzone sulbaktamu z cefoperazonem w porównaniu do samego cefoperazonu.


Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa na wszystkie drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon. Ponadto skojarzenie to wykazuje działanie synergiczne [wyrażone poprzez 4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla tego skojarzenia, w porównaniu do MIC poszczególnych składników stosowanych osobno] na wiele drobnoustrojów:


Sulperazon 1 g działa in vitro na wiele drobnoustrojów mających znaczenie kliniczne:

Bakterie Gram-dodatnie:


Bakterie Gram-ujemne:


Bakterie beztlenowe:


Ustalono następujące zakresy wrażliwości drobnoustrojów na cefoperazon z sulbaktamem:

Minimalne stężenie hamujące (MIC) [µg/ml]

wyrażone jako stężenie cefoperazonu,


Wrażliwe <16

Średnio wrażliwe 17-63

Oporne ≥64


Wielkość strefy (średnica) na krążku do badania wrażliwości [mm] (met. Kirby Bauer)


Wrażliwe >21

Średnio wrażliwe 16-20

Oporne <15


Do określenia MIC można użyć seryjnych rozcieńczeń cefoperazonu z sulbaktamem w stosunku 1:1 z zastosowaniem metody rozcieńczenia bulionu lub agaru. Zaleca się zastosowanie krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu oraz 30 µg sulbaktamu. Wynik badania: “wrażliwy” oznacza, że prawdopodobnie drobnoustrój wywołujący zakażenie będzie reagował na leczenie cefoperazonem z sulbaktamem, natomiast wynik badania “oporny” oznacza, że drobnoustrój prawdopodobnie nie będzie reagował na produkt. Wynik “średnio wrażliwy” wskazuje, że drobnoustrój może być wrażliwy na cefoperazon z sulbaktamem po zastosowaniu w większych dawkach lub gdy zakażenie jest ograniczone do tkanek lub płynów ustrojowych, w których występuje duże stężenie antybiotyku.

Zaleca się stosowanie opisanych poniżej limitów kontroli jakości dla krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu i 30 µg sulbaktamu:


SZCZEP KONTROLNY ŚREDNICA STREFY [mm]


Acinetobacter spp.

ATCC 43498 26 32

Pseudomonas aeruginosa

ATCC 27853 22 28

Escherichia coli

ATCC 25922 27 33

Staphylococcus aureus

ATCC 25923 23 30


    1. Właściwości farmakokinetyczne


Średnie maksymalne stężenia cefoperazonu i sulbaktamu po podawaniu 2 g produktu (1 g cefoperazonu i 1 g sulbaktamu) dożylnie zdrowym ochotnikom przez 5 minut wynosiły odpowiednio 236,8 oraz 130,2 µg/ml. Świadczy to o większej objętości dystrybucji sulbaktamu (Vd = 18,0 27,6 l) niż cefoperazonu (Vd = 10,2–11,3 l).

Około 25% dawki cefoperazonu oraz 84% dawki sulbaktamu po jednoczesnym podaniu tych leków jest wydalane przez nerki. Większość pozostałej dawki cefoperazonu jest wydalana z żółcią. Po podaniu cefoperazonu z sulbaktamem średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi 1,7 godziny, natomiast sulbaktamu około 1 godziny. Wykazano, że stężenia występujące w surowicy krwi są proporcjonalne do podanej dawki. Wyniki badań są zgodne z opisywanymi poprzednio wynikami w odniesieniu do obu substancji podawanych osobno.


Po podaniu wielu dawek nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych oraz nie zaobserwowano ich kumulacji podczas podawania co 8 do 12 godzin.


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Patrz punkt 4.4.


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, podczas podania produktu Sulperazon 1 g całkowity klirens sulbaktamu był ściśle skorelowany z oszacowanym klirensem kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wykazano znacznie dłuższy okres półtrwania sulbaktamu (w dwóch osobnych badaniach średnio 6,9 oraz 9,7 godzin). Hemodializa powodowała istotne zmiany okresu półtrwania, całkowitego klirensu kreatyniny oraz objętości dystrybucji sulbaktamu. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych produktu Sulperazon 1 g u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek i zaburzoną czynnością wątroby. Zarówno sulbaktam, jak i cefoperazon wykazywały dłuższy okres półtrwania, mniejszy klirens i większe objętości dystrybucji w porównaniu do parametrów uzyskanych u zdrowych ochotników. Stwierdzono korelację parametrów farmakokinetycznych sulbaktamu ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Natomiast w przypadku cefoperazonu parametry farmakokinetyczne wykazywały dobrą korelację ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby.

Stosowanie u dzieci

Badania przeprowadzone u dzieci nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych poszczególnych składników produktu Sulperazon 1 g (cefoperazonu i sulbaktamu) w porównaniu do odpowiednich parametrów u dorosłych. U dzieci średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi od 1,44 do 1,88 godziny, a sulbaktamu od 0,91 do 1,42 godziny.


Zarówno cefoperazon, jak sulbaktam łatwo przenikają do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do żółci, pęcherzyka żółciowego, skóry i jej przydatków, jajowodów, jajników, macicy i innych.

Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznych interakcji pomiędzy cefoperazonem a sulbaktamem podczas ich podawania w postaci produktu złożonego.

Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z wiązań z białkami osocza.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania toksyczności farmakologicznej wykazały, że połączenie dwóch składników cefoperazonu i sulbaktamu nie powoduje nasilenia ich działania toksycznego. Oba składniki były stosowane przez długi czas w praktyce klinicznej, zaś w przeszłości przeprowadzono rozległe badania mające na celu ocenę ich toksyczności farmakologicznej. Badania toksyczności farmakologicznej, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym, na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że produkt Sulperazon 1 g jest dobrze tolerowany.


LD50 po podaniu dożylnym u samców i samic szczura wynosi odpowiednio około 9300 mg/kg mc. i 8200 mg/kg mc., zaś po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. u samców i samic szczura.

LD50 po podaniu dożylnym u samców i samic myszy wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., zaś po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. u samców i samic myszy.

LD50 po podaniu dożylnym sukom psów rasy beagle wynosi 2000 mg/kg mc.


U młodych szczurów stosowanie cefoperazonu we wszystkich badanych dawkach powodowało występowanie objawów niepożądanych ze strony jąder. Podawanie podskórne 1000 mg/kg mc./dobę (około 16-krotnie więcej niż średnia dawka dla dorosłego człowieka) powodowało zmniejszenie masy jąder, zahamowanie spermatogenezy, zmniejszenie populacji komórek zarodkowych, wakuolizację cytoplazmy komórek Sertoliego. Stopień uszkodzenia był zależny od stosowanej dawki (w zakresie od 100 do 1000 mg/kg mc./dobę); mała dawka powodowała mniejsze zmiany w spermatocytach. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów. Zmiany histologiczne były przemijające przy wszystkich poziomach dawek z wyjątkiem największych. Badania te jednak nie oceniały późniejszego rozwoju czynności rozrodczych u szczurów. Znaczenie wyników tych badań dla ludzi jest nieznane.

Podczas podawania cefoperazonu i sulbaktamu podskórnie noworodkom szczura przez okres jednego miesiąca stwierdzono zmniejszenie masy jąder oraz występowanie niedojrzałych cewek w grupie zwierząt, którym podawano substancje czynne w dawkach (300 mg + 300 mg)/kg mc./dobę.

Nie wiadomo, czy wynik testu miał związek z podawaniem badanego produktu, ponieważ stwierdzono duże różnice osobnicze pod względem stopnia dojrzałości jąder u noworodków szczura, a u zwierząt z grupy kontrolnej także stwierdzono występowanie niedojrzałych jąder. Nie obserwowano takich zjawisk u młodych psów, którym podawano substancje czynne produktu w dawkach ponad 10-krotnie większych od dawek odpowiadających dawkom stosowanym u osobników dorosłych.



  1. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Produkt nie zawiera substancji pomocniczych.


    1. Niezgodności farmaceutyczne

Aminoglikozydy

Z powodu niezgodności fizycznej nie należy mieszać roztworu produktu Sulperazon 1 g z aminoglikozydami. Jeśli bierze się pod uwagę leczenie skojarzone (patrz punkt 4.1), można je prowadzić w kolejnych krótkotrwałych wlewach dożylnych używając dwóch cewników dożylnych, które między podaniami leków (produktu Sulperazon 1 g i aminoglikozydów) należy przepłukiwać odpowiednim płynem do rozcieńczania. Zaleca się również, aby dawki podawanego produktu Sulperazon 1 g były tak rozłożone w ciągu doby, aby odstęp czasu między podaniem produktu Sulperazon 1 g a podaniem aminoglikozydu był jak najdłuższy.


Roztwór mleczanowy Ringera

Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie należy stosować roztworu mleczanowego Ringera do początkowego rozpuszczenia produktu. Niemniej jednak podczas dwustopniowego procesu rozpuszczania, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia roztworu mleczanowego Ringera, niezgodność nie występuje (patrz punkt 6.6).

Lidokaina

Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie należy stosować 2% roztworu chlorowodorku lidokainy do początkowego rozpuszczenia produktu. Niemniej jednak, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 2% roztworu chlorowodorku lidokainy, niezgodność taka nie występuje (patrz punkt 6.6).


    1. Okres ważności


2 lata


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.

24 godziny po rekonstytucji produktu leczniczego.

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

Przed użyciem należy sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu.

Nie stosować po upływie terminu ważności.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka z bezbarwnego szkła zabezpieczona korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytym teflonem lub EFTE, i kapslem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku.

Fiolki zawierają 500 mg cefoperazonu i 500 mg sulbaktamu.


    1. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Przygotowanie leku

Sulperazon 1 g zawierający cefoperazon i sulbaktam jest dostępny w fiolkach zawierających 1,0 g produktu.


Dawka całkowita [g]

Dawka cefoperazonu + sulbaktamu [g]

Objętość rozpuszczalnika [ml]

Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]

1,0

0,5 + 0,5

3,4

125 +125

2,0

1,0 +1,0

6,7

125 + 125


Wykazano, że produkt Sulperazon 1 g, który zawiera cefoperazon i sulbaktam jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami:

woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór glukozy w 0,225% roztworze chlorku sodu oraz 5% roztwór glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu przy stężeniach substancji czynnych wynoszących od 10 mg cefoperazonu i 5 mg sulbaktamu na 1 ml do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml.


Roztwór mleczanowy Ringera

Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). W dwuetapowym procesie rozpuszczenia, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się roztworem mleczanowym Ringera do uzyskania stężenia sulbaktamu 5 mg/ml (2 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 50 ml lub 4 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 100 ml roztworu mleczanowego Ringera).


Lidokaina

Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). Aby uzyskać stężenie cefoperazonu wynoszące 250 mg/ml lub większe w dwuetapowym procesie rozpuszczania, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się 2% roztworem lidokainy do uzyskania roztworów zawierających do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml w roztworze chlorowodorku lidokainy o stężeniu około 0,5%.



  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pfizer Polska Sp. z o.o.; ul. W. Rzymowskiego 28; 02-697 Warszawa; tel.: 22-335 61 00



  1. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 10833



  1. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


27.04.2004 r./ 19.12.2008 r.



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 10.08.2010 r.

11