CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO




1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Rivastigmine-ratiopharm, 3 mg kapsułki twarde



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda kapsułka zawiera 3 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Kapsułka twarda.


Wielkość „2”, pomarańczowa, twarda, żelowa kapsułka z nieprzezroczystą pomarańczową otoczką, wypełniona proszkiem o zabarwieniu białym do żółtawego.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną

chorobą Parkinsona.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Sposób podawania: Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu przez pacjenta.


Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości.


Dawka początkowa: 1,5 mg dwa razy na dobę.


Ustalanie optymalnej dawki:

Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.


Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. Jeśli działania niepożądane się utrzymują dawka dobowa powinna zostać czasowo zmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub należy przerwać leczenie.


Dawka podtrzymująca:

Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.


Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie

terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą tempo łagodzenia objawów otępienia nie będzie zadowalające, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy zanikną oznaki działania terapeutycznego.


Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).


Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.


Wznowienie leczenia:

Jeżeli przerwano podawanie produktu na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.


Zaburzenie czynności nerek i wątroby:

Ze względu na zwiększenie ekspozycji u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie podlegali badaniom (patrz punkt. 4.3)


Dzieci:

Nie zaleca się stosowania rywastygminy u dzieci.


4.3 Przeciwwskazania


Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów:

- ze stwierdzoną nadwrażliwością na rywastygminę, inne karbaminiany lub którąkolwiek substancję

pomocniczą produktu,

- z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać podawanie produktu stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).


Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowane krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).


Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki. Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. U pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do zmniejszenia masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.


W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy właściwie dostosować dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektórym przypadkom nasilonych wymiotów towarzyszyło pęknięcie przełyku (patrz punkt 4.8). Takie zdarzenia miały miejsce zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub dużych dawkach rywastygminy.


Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).


Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń.


Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.


Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.


Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera ani w przebiegu choroby Parkinsona, innymi rodzajami otępienia ani z innymi zaburzeniami pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów.


Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te były przyczyną przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tych działań niepożądanych.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność podczas dobierania środka znieczulającego przez anestezjologa. W razie konieczności należy rozważyć dostosowanie dawki lub tymczasowe przerwanie leczenia rywastygminą.


Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi lekami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie leków antycholinergicznych.


W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.

Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.


Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.


4.6 Ciąża i laktacja


Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. U szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu rywastygminy na płodność ani rozwój zarodka i płodu, z wyjątkiem dawek, które były toksyczne dla matek. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.


U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka kobiet, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu


Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub

zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.


4.8 Działania niepożądane


Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo–jelitowe, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej podatne od mężczyzn na wystąpienie, jako działań niepożądanych, zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz zmniejszenia masy ciała.


Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej, w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą.


Działania niepożądane zostały uszeregowane wg częstości ich występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą klasyfikację:


Bardzo często

1/10

Często

1/100 do <1/10

Niezbyt często

1/1,000 do <1/100

Rzadko

1/10000 do <1/1000

Bardzo rzadko

<1/10000

Nieznana

Nie może być określona na podstawie dostępnych danych


Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo rzadko

Zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia psychiczne

Często


Pobudzenie

Splątanie

Niezbyt często


Bezsenność

Depresja

Bardzo rzadko

Omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Zawroty głowy

Często

Bóle głowy

Senność

Drżenie

Niezbyt często

Omdlenie

Rzadko

Drgawki

Bardzo rzadko

Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona)

Zaburzenia serca

Rzadko

Dławica piersiowa

Bardzo rzadko


Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok

przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często


Nudności

Wymioty

Biegunka

Często

Bóle brzucha i niestrawność

Rzadko

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Bardzo rzadko

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Zapalenie trzustki

Nieznane


Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i żywieniowe


Bardzo często

jadłowstręt

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych


Niezbyt często


Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Nadmierne pocenie

Rzadko

Wysypka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często


Uczucie zmęczenia, astenia

Złe samopoczucie

Niezbyt często

Przypadkowy upadek

Badania diagnostyczne

Często

Zmniejszenie masy ciała


Obserwowano dodatkowe działania niepożądane podczas przezskórnego podawania rywastygminy: niepokój, histeria, gorączka (często).


W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane podczas leczania rywastygminą u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona


Tabela 2

Zaburzenia psychiczne

Często


Bezsenność

Lęk,

Niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Drżenie

Często

Zawroty głowy

Senność

Ból głowy

Pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona

Spowolnienie ruchowe

Dyskineza

Niezbyt często

Dystonia

Zaburzenia serca

Często

Bradykardia

Niezbyt często

Migotanie przedsionków

Blok przedsionkowo-komorowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Nudności

Wymioty

Często

Biegunka

Bóle brzucha i niestrawność

Nadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Nadmiene pocenie

Zaburzenia mięśni i tkanki łącznej

Często

Sztywność mięśni

Zaburzenia metabolizmu i żywieniowe

Często

Jadłowstręt

Odwodnienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Uczucie zmęczenia, astenia

Zaburzenia chodu


Tabela 3 przedstawia liczbę (odsetek) pacjentów uczestniczących w 24 -tygodniowym badaniu klinicznym, prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.


Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które

mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona

u chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona


Rywastygmina

n (%)


Placebo

n (%)

Wszyscy badani pacjenci

Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanymi zdarzeniami niepożądanymi

362 (100)

99 (27,3)


179 (100)

28 (15,6)

Drżenie

Upadek

Choroba Parkinsona (nasilenie)

Nadmierne wydzielanie śliny

Dyskineza

Parkinsonizm

Hipokineza

Zaburzenia ruchu

Spowolnienie ruchowe

Dystonia

Zaburzenia chodu

Sztywność mięśni

Zaburzenia równowagi

Sztywność mięśniowo-kostna

Stężenie mięśni

Zaburzenia motoryczne

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

0

1 (0,6)

1 (0,6)

0

0

3 (1,7)

1 (0,6)

0

0

2 (1,1)

0

0

0


4.9 Przedawkowanie


Objawy

W większości przypadków przypadkowego przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych z tym związanych i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą. Objawami przedawkowania były: nudności, wymioty i biegunka, nadciśnienie tętnicze lub omamy. Ze względu na znane działanie wagotoniczne inhibitorów acetylocholinoesterazy na akcję serca, mogą również wystąpić: bradykardia i (lub) omdlenia. W jednym przypadku produkt został przyjęty w dawce 46 mg; po zastosowaniu leczenia zachowawczego objawy przedawkowania ustąpiły w ciągu 24 godzin.


Leczenie

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. Jeśli wystąpią inne działania niepożądane, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.


W przypadku ciężkiego przedawkowania można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne siarczanu atropiny w dawce 0,03 mg/kg mc., kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy, jako antidotum.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor cholinoesterazy

Kod ATC: N06D A03.


Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.


Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn produkt podany doustnie w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę, jako najwyższej stosowanej dawki. Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą, było podobne do hamowania aktywności AChE.


Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Do narzędzi oceny należały: skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) - ocena zdolności poznawczych, skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) - ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna, oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w zajęciach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.


U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10–24.


Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych,26- tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.

Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.


Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono retrospektywnie zdefiniowaną reakcję na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg, wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów.


Tabela 4


Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)


Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania

Pacjenci poddani ostatniej obserwacji

Kryterium oceny

odpowiedzi

Rywastygmina

6–12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rywastygmina

6–12 mg

N=379

Placebo

N=444


ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty

21***


12


25***


12


CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego

29***

18

32***

19


PDS: poprawa stanu

klinicznego o co najmniej 10%

26***

17

30***

18


Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w

skali ADAS-Cog, przy

braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS

10*


6


12**


6


*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001


Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny ogólnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).


Tabela 5

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rywastygmina

ADCS-CGIC

Placebo

Populacja ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Średnie wartości

wyjściowe ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

nie dotyczy

nie dotyczy

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

2,881

nie dotyczy

Wartość p w porównaniu z

placebo

<0,0011

0,0072

Populacja ITT - LOCF

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Średnie wartości

wyjściowe ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

nie dotyczy

nie dotyczy

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

3,541

nie dotyczy

Wartość p w porównaniu z

placebo

<0,0011

0,0012


1 Na podstawieANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Ostu): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.


Choć skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).


Tabela 6

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina


ADAS-Cog

Placebo


ADAS-Cog

Rywastygmina


ADAS-Cog

Placebo



Pacjenci z omamami wzrokowymi

Pacjenci bez omamów wzrokowych

Populacja ITT + RDO

(n=107)


(n=60)


(n=220)


(n=101)


Średnie wartości

wyjściowe ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

4,271

2,091

Wartość p w porównaniu z

placebo

0,0021

0,0152


Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17)

Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)

Populacja ITT - RDO

(n=87)


(n=44)


(n=237)


(n=115)


Średnie wartości

wyjściowe ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

4,731

2,141

Wartość p w porównaniu z

placebo

0,0021

0,0101


1 Na podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.


ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania produktu z jego enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 razy większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie produktu (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.


Dystrybucja

Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.


Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Badania in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.


Wydalanie

W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.


Stosowanie u osób w podeszłym wieku

W badaniach u zdrowych ochotników biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.


Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.


Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednak wartości Cmax i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach, wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.


Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większe narażenie na produkt niż maksymalne kliniczne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne.


W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach z zastosowaniem maksymalnych tolerowanych dawek, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.


U zwierząt rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Kapsułka:

Żelatyna, sodu laurylosiarczan , tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), tlenek żelaza czerwony (E 172)

Zawartość kapsułki:

Celuloza mikrokrystaliczna PH101, hypromeloza (6cps), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blister PVC/PVdC/Aluminium

Opakowanie zewnętrzne – tekturowe pudełko zawierające 20, 28, 30, 56, 60, 100, 112 lub 120 kapsułek twardych.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Niemcy



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16883


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-06-09


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-06-09

12