Charakterystyka Produktu Leczniczego


1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Topiramatum Accord, 200 mg, tabletki powlekane


2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda powlekana tabletka zawiera 200 mg topiramatu (Topiramatum).


Substancje pomocnicze: każda powlekana tabletka zawiera 227,24 mg laktozy


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane


Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym oznakowaniem „TP" po jednej stronie i „200" po drugiej stronie.


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Monoterapia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat z częściowymi napadami padaczkowymi z towarzyszącymi lub bez towarzyszących wtórnie uogólnionych napadów padaczkowych, i pierwotnymi uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.


Leczenie uzupełniające u dzieci w wieku 2 lat i powyżej, młodzieży i dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi z lub bez towarzyszących wtórnie lub pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych i leczenie napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.


Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenowym bólom głowy u dorosłych, po dokładnej ocenie możliwych zastępczych metod leczenia. Topiramat nie jest przeznaczony do leczenia stanów ostrych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Ogólne zalecenia


Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawkę początkową i szybkość jej zwiększania należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta w zależności od odpowiedzi klinicznej.


Tabletki topiramatu są tabletkami powlekanymi. Tabletek powlekanych nie należy dzielić.


Nie ma konieczności kontrolowania stężenia topiramatu w osoczu w celu uzyskania optymalnego wyniku leczenia tabletkami powlekanymi topiramatu W rzadkich przypadkach, dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną, może wymagać dostosowania dawki fenytoiny w celu osiągnięcia optymalnego wyniku leczenia. Dodanie lub zaprzestanie podawania fenytoiny i karbamazepiny z tabletkami powlekanymi topiramatu stosowanymi w leczeniu uzupełniającym, może powodować konieczność dostosowania dawki tabletek powlekanych Topiramat.


Topiramat w tabletkach powlekanych można przyjmować niezależnie od posiłków.


U pacjentów z napadami lub bez napadów padaczkowych w wywiadzie, leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat należy odstawiać stopniowo w celu zminimalizowania napadów padaczkowych lub ich nasilenia. W badaniach klinicznych dawki dobowe zmniejszano o 50 do 100 mg w odstępach tygodniowych u dorosłych z padaczką i o 25-50 mg u dorosłych otrzymujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę stosowanych w celu zapobiegania migrenie. W badaniach klinicznych przeprowadzonych w populacji pacjentów pediatrycznych, topiramat odstawiano stopniowo w ciągu 2-8 tygodni.


Monoterapia padaczki


Ogólne zalecenia


W przypadku odstawiania równocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu uzyskania monoterapii topiramatem, należy uwzględnić możliwy wpływ na zapobieganie napadom. Jeśli bezpieczeństwo pacjenta nie wymaga natychmiastowego przerwania leczenia innymi jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpadaczkowymi, zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jednej trzeciej, w odstępach dwutygodniowych.


Po odstawieniu produktów leczniczych indukujących enzymy stężenia topiramatu zwiększą się. Jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych, może być konieczne zmniejszenie dawki topiramatu.


Dorośli


Dawkowanie i stopniowe zwiększanie dawki należy weryfikować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach 1-2 tygodniowych o 25 mg lub 50 mg na dobę, podając preparat w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku, gdy pacjent nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasowych.


Zalecana początkowa dawka docelowa dla topiramatu stosowanego w monoterapii u dorosłych wynosi od 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jest zalecane u wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku bez współistniejących chorób nerek.


Populacja pediatryczna (dzieci w wieku 6 lat i powyżej)


Dawkowanie i stopniowe zwiększanie dawki u dzieci należy weryfikować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg mc., podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach 1-2 tygodniowych o 0,5 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. na dobę, podając preparat w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku, gdy dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasowych.


Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej (co odpowiada około 2 mg/kg mc. na dobę u dzieci w wieku od 6 do 16 lat).


Leczenie uzupełniające padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez towarzyszących wtórnie uogólnionych napadów padaczkowych, pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta.


Dorośli


Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 do 50 mg na noc przez jeden tydzień. Zgłoszono przypadki stosowania niższych dawek początkowych, jednak nie przeprowadzono systematycznych badań. Następnie dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach 1-2 tygodniowych o 25 mg do 50 mg na dobę, podając preparat w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów skuteczne może się okazać leczenie pojedynczą dawką dobową.


W badaniach klinicznych, w których topiramat stosowano w leczeniu uzupełniającym, dawka 200 mg na dobę była najmniejszą dawką skuteczną. Zwykle dawka dobowa wynosi od 200 do 400 mg i podaje się ją w dwóch dawkach podzielonych.


Takie dawkowanie jest zalecane u wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku bez współistniejących chorób nerek (patrz punkt 4.4).


Populacja pediatryczna (dzieci w wieku 2 lat i powyżej)


Zalecana całkowita dawka dobowa tabletek powlekanych Topiramat (topiramatu) stosowana w leczeniu uzupełniającym wynosi około 5 do 9 mg/kg mc. na dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg (lub mniejszej, w zakresie 1-3 mg/kg mc. na dobę), podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach 1-2 tygodniowych o 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. na dobę (podawać w dwóch dawkach podzielonych), do uzyskania optymalnej odpowiedzi klinicznej.


Przeprowadzono badania przy zastosowaniu dawek 30 mg/kg mc. na dobę. Dawki te były dobrze tolerowane.


Migrena


Dorośli


Zalecana dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenowym bólom głowy wynosi 100 mg na dobę przyjmowane w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać o 25 mg na dobę w odstępach jednotygodniowych. W przypadku, gdy pacjent nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasowych.


U niektórych pacjentów może nastąpić poprawa po podaniu całkowitej dawki dobowej 50 mg. Nie stwierdzono dodatkowej korzyści przy stosowaniu dawek wyższych niż 100 mg na dobę. Ustalanie i zwiększanie dawki należy prowadzić w oparciu o uzyskaną odpowiedź kliniczną.


Populacja pediatryczna


Topiramat nie jest zalecany w leczeniu lub zapobieganiu migrenie u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.


Zalecenia ogólne dotyczące dawkowania topiramatu w szczególnych populacjach pacjentów


Niewydolność nerek


U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min) i topiramat należy podawać ostrożnie, ze względu na zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności nerek czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego po każdej zmianie dawki może być wydłużony.


Ponieważ topiramat jest usuwany z osocza podczas hemodializy, u pacjentów ze skrajną niewydolnością nerek w dniu zabiegu hemodializy należy podawać dodatkową dawkę produktu leczniczego równą w przybliżeniu połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, na początku hemodializy i po jej zakończeniu. Wielkość dawki dodatkowej może się różnić w zależności od rodzaju dializy i stosowanego sprzętu.


Zaburzenia czynności wątroby


U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy podawać ostrożnie ze względu na zmniejszenie klirensu.







Osoby w podeszłym wieku


Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w populacji osób w podeszłym wieku, jeśli czynność nerek jest u nich prawidłowa.


W przypadku dawek, których nie można uzyskać podając produkt leczniczy o tej mocy, dostępny jest produkt leczniczy o innych mocach.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na topiramat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


Profilaktyka migreny w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.


Jeśli ze względów medycznych konieczne jest nagłe odstawienie topiramatu, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta (patrz punkt 4.2, Inne informacje).


Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów zastosowanie topiramatu może prowadzić do zwiększenia częstości napadów padaczkowych lub wystąpienia napadów nowego rodzaju. Objawy te mogą wystąpić w wyniku przedawkowania, zmniejszenia stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub działania paradoksalnego.


Podczas podawania topiramatu ważne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie takich czynności jak wysiłek fizyczny czy przebywanie w wysokiej temperaturze może zmniejszać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).


Zaburzenia nastroju i (lub) depresja


Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.


Myśli samobójcze


Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych i kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany i dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększonego ryzyka dla topiramatu.


W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby stwierdzono występowanie zachowań związanych z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójcze, samobójstwo) z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 pacjentów na 8652 leczonych pacjentów) i około trzykrotnie większy odsetek niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2%; u 8 pacjentów na 4045 leczonych pacjentów).


W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.


Kamica nerkowa


U niektórych pacjentów, zwłaszcza u tych z predyspozycją do kamicy nerkowej może wystąpić zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów przedmiotowych i podmiotowych jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.


Czynnikami ryzyka rozwoju kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamicy nerkowej, kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym oraz hiperkalciuria. Jednak żaden z tych czynników nie pozwala na jednoznaczne przewidzenie wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem. Ponadto, ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.


Zaburzenia czynności wątroby


U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.


Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania


U pacjentów przyjmujących topiramat obserwowano przypadki ostrej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania (patrz również punkt 4.8). Objawami zespołu są: zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftamologicznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może występować, lub nie, rozszerzenie źrenicy. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym) powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy pojawiają się typowo w ciągu jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40. rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to jest możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie zmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.


Nieleczone, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, niezależnie od etiologii, może prowadzić do poważnych następstw, łącznie z całkowitą utratą wzroku.


Należy ocenić czy pacjenci z zaburzeniami oka w wywiadzie mogą być leczeni topiramatem.


Kwasica metaboliczna


Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową luką anionową (tzn. zmniejszeniem stężenia wodorowęglanów w surowicy krwi poniżej dolnej granicy normy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach. Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawania leku, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego (średnio wynosi 4 mmol/l po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych u dorosłych oraz około 6 mg/kg mc./dobę u dzieci). Rzadko zdarza się by u pacjentów stężenie wodorowęglanów w surowicy krwi zmniejszało się poniżej 10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze usposabiające do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre leki) mogą dodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy krwi.


Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych i może prowadzić do osteopenii.


Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu na wzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej ani u dorosłych.


Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem, zaleca się właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia topiramatem (poprzedzone stopniowym zmniejszaniem dawek).


Topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stanami lub chorobami, które stanowią ryzyko powstania kwasicy metabolicznej.


Zmniejszenie masy ciała


W badaniach klinicznych dotyczących stosowania topiramatu u dzieci rosnących obserwowano utratę masy ciała lub brak przyrostu na wadze. Podczas leczenia topiramatem zaleca się kontrolowanie wagi. Jeżeli podczas leczenia wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć stosowanie diety uzupełniającej.








Substancje pomocnicze


Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci, cierpiący na rzadkie schorzenia dziedziczne, związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozo-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu leczniczego.


W opakowaniu znajduje się środek osuszający, którego nie wolno połykać.


4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Wpływ topiramatu na inne przeciwpadaczkowe produkty lecznicze


Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią pacjenci, u których dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną mogło spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.


Badania nad interakcjami farmakokinetycznym u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenie lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).


Topiramat hamuje enzym CYP 2C19 i może wpływać na inne substancje czynne metabolizowane przez ten enzym (np. diazepam, imipraminę, moklobemid, proguanil i omeprazol).



Wpływ innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych na topiramat


Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem, może powodować konieczność dostosowania dawki topiramatu. Dostosowanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od odpowiedzi klinicznej. Jednoczesne podanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Interakcje topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zestawiono w poniższej tabeli:


LPP stosowane z topiramatem

Stężenie LPP w osoczu

Stężenie topiramatu w osoczu

Fenytoina

↔**

Karbamazepina

Kwas walproinowy

Lamotrygina

Fenobarbital

NB

Prymidon

NB

↔= brak wpływu na stężenie w osoczu (zmiany ≤15%)

** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów

↓= zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy


Interakcje z innymi produktami leczniczymi


Digoksyna


W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. W przypadku pacjentów leczonych jednocześnie digoksyną i topiramatem należy starannie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy. Stężenie digoksyny powinno być również dokładnie kontrolowane po odstawieniu topiramatu.


Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy


Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Nie zaleca się stosowania topiramatu jednocześnie z alkoholem lub innymi produktami leczniczymi wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.


Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)


Po jednoczesnym podaniu topiramatu i preparatów z dziurawca zwyczajnego występuje ryzyko zmniejszenia stężenia osoczowego, co może prowadzić do utraty skuteczności. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających tę możliwą interakcję.


Doustne środki antykoncepcyjne


W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 µg etynyloestradiolu (EE). Topiramat stosowany równocześnie jako jedyny lek przeciwpadaczkowy w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (polu pod krzywą – AUC) dla żadnego ze składników środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawania topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%) w terapii uzupełniającej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach, topiramat (podawany zdrowym ochotniczkom w dawce od 50 do 200 mg na dobę, zaś pacjentom z padaczką w dawce od 200 do 800 mg) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Podczas gdy w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę zaobserwowano zależny od dawki spadek ekspozycji na EE, nie zaobserwowano istotnych, zależnych od dawki zmian ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę ( u zdrowych ochotniczek). Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian nie jest znane. U pacjentek stosujących jednocześnie z topiramatem złożone, doustne środki antykoncepcyjne, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentkom przyjmującym środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy zalecić zgłaszanie wszelkich zmian w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet w przypadku niewystępowania krwawień międzymiesiączkowych.


Lit


U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (o 18% dla AUC) ekspozycji układowej na lit w trakcie jednoczesnego podawania topiramatu w dawce 200 mg/dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym farmakokinetyka litu pozostała niezmieniona w trakcie leczenia topiramatem w dawkach 200 mg/dobę; jednak obserwowano zwiększenie ekspozycji układowej (o 26% dla AUC) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg/dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy kontrolować stężenia litu.


Rysperydon


W badaniach nad interakcjami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, którym podano dawki pojedyncze, oraz u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy otrzymywali dawki wielokrotne, w obu grupach otrzymano podobne wyniki. W przypadku jednoczesnego podawania z topiramatem w zwiększanych dawkach wynoszących od 100 do 400 mg/dobę przez okres jednego tygodnia, wystąpiło zmniejszenie układowej ekspozycji na rysperydon (podawany w dawce od 1 mg na dobę do 6 mg na dobę) (odpowiednio o 16% i 33% dla AUC w stanie stacjonarnym, po dawkach odpowiednio 250 i 400 mg/dobę). Zmiany w wartości AUC dla całkowitej frakcji czynnej podczas leczenia rysperydonem w monoterapii i w skojarzeniu z topiramatem nie były statystycznie znaczące. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całkowitej frakcji czynnej (rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon) i nie obserwowano żadnych zmian w przypadku 9-hydroksyrysperydonu. Nie zaobserwowano istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji całkowitej frakcji czynnej rysperydonu ani topiramatu.


W przypadku dodania topiramatu (250-400 mg na dobę) do leczenia rysperydonem (1-6 mg na dobę) doniesiono o częstszym występowaniu działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem samym rysperydonem (odpowiednio o 90% i 54%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych w przypadku dodania topiramatu do leczenia rysperydonem należały: senność (27% i 12%), parestezje (22% i 0%) oraz nudności (18% i 9%).


Hydrochlorotiazyd (HCTZ)


W badaniach nad interakcjami z innymi lekami, prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Rezultaty tego badania wskazują, że maksymalne stężenie topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie uległy istotnym zmianom w trakcie równoczesnego podawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.


Metformina


W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne w osoczu metforminy podawanej w dawce 500 mg dwa razy na dobę i topiramatu podawanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę, gdy leki te podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wykazały, że średnie maksymalne stężenie Cmax oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h) dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne.


Gdy topiramat jest dodawany lub odstawiany u pacjentów leczonych metforminą, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.


Pioglitazon


W badaniach nad interakcjami z innymi lekami, prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCτ,SS dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,SS. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,SS i AUCτ,SS w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,SS i AUCτ,SS w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeżeli topiramat jest dołączany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.


Gliburyd


W badaniach nad interakcjami, prowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2., oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne gliburydu (stosowanego w dawce 5 mg na dobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 150 mg na dobę), gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Skojarzone leczenie z topiramatem prowadziło do zmniejszenia wartości AUC24 gliburydu o 25% oraz zmniejszenia układowej ekspozycji na czynne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie w przypadku jednoczesnego podawania gliburydu. Jeżeli topiramat jest dołączany do leczenia gliburydem lub gliburyd jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.


Inne rodzaje interakcji


Leki predysponujące do kamicy nerkowej


Topiramat, stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową, może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą tworzyć środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.


Kwas walproinowy


Jednoczesne stosowanie topiramatu i kwasu walproinowego było związane z hiperamonemią z encefalopatią lub bez u pacjentów tolerujących każdy z tych produktów leczniczych podawanych oddzielnie. W większości przypadków, objawy przedmiotowe i podmiotowe ustępowały po odstawieniu jednego z produktów leczniczych. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznej. Nie ustalono związku między hiperamonemią a leczeniem topiramatem w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.


Pozostałe badania farmakokinetyczne interakcji między lekami


Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące oceny potencjalnych farmakokinetycznych interakcji między topiramatem a innymi lekami. Zmiany wartości Cmax lub AUC, do których dochodzi w wyniku tych reakcji podsumowano poniżej. Druga kolumna (stężenie leku stosowanego jednocześnie z topiramatem) opisuje zmiany w stężeniu leku wymienionego w kolumnie pierwszej po włączeniu topiramatu. Trzecia kolumna (stężenie topiramatu) opisuje, w jaki sposób lek wymieniony w pierwszej kolumnie modyfikuje stężenie topiramatu.


Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących interakcji farmakokinetycznych


Jednocześnie stosowany lek

Jednocześnie stosowany lek

Stężeniea

Stężenie topiramatua

Amitryptylina

20% zwiększenie Cmax i AUC metabolitu nortryptyliny

NB

Dihydroergotamina (w postaci do podawania doustnego i podskórnego)

Haloperydol

↔31% zwiększenie AUC zredukowanego metabolitu

NB

Propranolol

↔17% zwiększenie Cmax dla 4-OH propranololu (topiramat 50 mg co 12 godzin)

9% i 16% zwiększenie Cmax

9% i 17% zwiększenie AUC (40 i 80 mg propranololu co 12 godzin, odpowiednio)

Sumatryptan (w postaci do podawania doustnego i podskórnego)

NB

Pizotyfen

Diltiazem

25% zmniejszenie AUC dla diltiazemu i 18% zmniejszenie diltiazemu i jego metabolitu – deacetylo-diltiazemu oraz N-demetylodiltiazemu

20% zwiększenie AUC

Wenlafaksyna

Flunaryzyna

16% zwiększenie AUC

(topiramat 50 mg co 12 godzin)b

a wartości% odnoszą się do występujących podczas leczenia zmian w średnich wartościach Cmax lub AUC w odniesieniu do monoterapii

= Bez wpływu na Cmax i AUC substancji macierzystej (zmiany ≤15%)

NB = nie badano

bWartość AUC dla flunaryzyny ulegała zwiększeniu o 14% u pacjentów przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie ekspozycji może być przypisane kumulacji podczas osiągania stanu stacjonarnego.


4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża


Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych (wady rozwojowe kończyn oraz wady rozwojowe czaszkowo-twarzowe, niewydolność serca) po stosowaniu niektórych przeciwpadaczkowych leków w pierwszym trymestrze ciąży.


Leczenie skojarzone prawdopodobnie zwiększa ryzyko wad rozwojowych i dlatego ważne jest, aby jeśli to tylko możliwe, stosować monoterapię.


Wykazano teratogenne działanie topiramatu u badanych gatunków (myszy, szczury i króliki). Topiramat przenika przez barierę łożyskową u szczurów.


Kobietom, które mogą zajścia w ciążę, lub są w wieku rozrodczym, należy udzielić specjalistycznej porady. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednie metody antykoncepcji. U kobiet planujących zajście w ciążę należy ponownie ocenić konieczność leczenia przeciwpadaczkowego.




Padaczka:


Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania topiramatu u kobiet w ciąży. Topiramat może być stosowany u kobiet w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ewentualne ryzyko.


Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki spodziectwa u niemowląt płci męskiej, narażonych in utero na działanie topiramatu stosowanego w monoterapii lub jako dodatkowego produktu leczniczego stosowanego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Nie ustalono związku przyczynowego z topiramatem.


Jeśli jednak nie zapobiega się w pełni napadom lub przerwie profilaktykę, może to stanowić znaczne ryzyko dla matki i płodu, co jest prawdopodobnie poważniejsze niż ryzyko wad rozwojowych. Dlatego też, w okresie ciąży należy zalecać leczenie przeciwpadaczkowe uwzględniając to, co napisano powyżej.


Zapobieganie migrenie:


Profilaktyka migreny: topiramat jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.3).


Karmienie piersią


Topiramat przenika do mleka kobiecego. Ograniczone obserwacje wskazują na stosunek stężeń w mleku i osoczu krwi 1:1. Dlatego uwzględniając potencjalny szkodliwy wpływ na niemowlę, nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania leczenia.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Topiramat wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.


Topiramat działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy i inne podobne objawy. Te działania niepożądane mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na substancję czynną leku.


4.8 Działania niepożądane


Profil bezpieczeństwa stosowania topiramatu ustalono na podstawie danych z badań klinicznych przeprowadzonych odpowiednio u 4111 pacjentów (3182 pacjentom podawano topiramat a 929 pacjentom placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach z podwójnie ślepą próbą oraz u 2847 pacjentów, którzy uczestniczyli w 34 badaniach otwartych dotyczących topiramatu stosowanego w leczeniu uzupełniającym pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych, napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta, monoterapii padaczki stwierdzonej ostatnio czy też w niedawnej przeszłości, lub zapobieganiu migrenie. W większości przypadków działania niepożądane leku miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane leku uzyskane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu preparatu do obrotu (oznaczone symbolem “*”). Częstość występowania działań niepożądanych opisano poniżej:


bardzo często (≥ 1/10)

często (≥ 1/100 do < 1/10)

niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

bardzo rzadko (< 1/10 000)

nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Do najczęściej występujących działań niepożądanych (które występowały z częstością większą niż 5% oraz z większą częstością w porównaniu do placebo w przynajmniej jednym wskazaniu w kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą dotyczących topiramatu) należą: jadłowstręt, zmniejszony apetyt, spowolnienie mowy, depresja, zaburzenie ekspresji mowy, bezsenność, zaburzenia koordynacji, trudności w skupieniu uwagi, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia smakowe, niedoczulica, ospałość, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenie, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, drażliwość i zmniejszenie masy ciała.


Populacja pediatryczna


Do działań niepożądanych leku zgłaszanych częściej u dzieci (≥2-krotnie) w porównaniu z osobami dorosłymi biorącymi udział w kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą należą: zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, kwasica hiperchloremiczna, niedobór wapnia we krwi, zaburzenia zachowania, agresja, apatia, początkowa bezsenność, myśli samobójcze, trudności w skupieniu uwagi, ospałość, zaburzenia rytmu okołodobowego, sen o słabej jakości, nasilone łzawienie, bradykardia zatokowa, złe samopoczucie i zaburzenia chodu.


Do działań niepożądanych leku zgłaszanych u dzieci, nie zaś u dorosłych, w kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą należą: eozynofilia, nadpobudliwość psychoruchowa, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, wymioty, hipertermia, podwyższona temperatura i zaburzenia zdolności uczenia się.


Klasyfikacja układów narządów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nie znana

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała*

Obecność kryształków w moczu, test określający charakterystykę chodu, zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi

Obniżenie stężenia wodorowęglanów we krwi


Zaburzenia serca



Bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatanie serca



Zaburzenia krwi i układu limfatycznego


Niedokrwistość

Leukopenia, małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych

Eozynofilia

Neutropenia*


Zaburzenia układu nerwowego

Parestezje,

Senność, zawroty głowy

Trudności w skupieniu uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia poznawcze, zaburzenia psychiczne, zaburzenia psychomotoryczne, napady, zaburzenia koordynacji, drżenie, ospałość, niedoczulica, oczopląs, zaburzenia smakowe, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy, drżenie zamiarowe, sedacja

Zaburzenia świadomości, drgawki typu grand mal, zaburzenia pola widzenia, napady częściowe złożone, zaburzenia mowy, nadpobudliwość psychomotoryczna, omdlenia, zaburzenia czucia, ślinienie się, nadmierna potrzeba snu, afazja, zaburzenia mowy, zmniejszona ruchliwość, zaburzenia ruchów dowolnych, zawroty głowy związane ze zmianą pozycji, sen o słabej jakości, uczucie pieczenia, utrata czucia, omamy węchowe, zespół móżdżkowy, zaburzenia czucia, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych, otępienie, niezręczność, aura, utrata smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia

obwodowa, zasłabnięcie, dystonia, mrowienie

Apraksja, zaburzenia rytmu okołodobowego, przeczulica dotykowa, osłabienie węchu, brak węchu, drżenie samoistne, akinezja, brak reakcji na bodźce


Zaburzenia oka


Niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia widzenia

Zmniejszenie ostrości widzenia, mroczki, krótkowzroczność*, zaburzenia czucia w oku*, suchość oczu, światłowstręt, skurcz powiek, nasilone łzawienie, fotopsja, rozszerzenie źrenicy, starczowzroczność

Jednostronna ślepota, przejściowa ślepota, jaskra, zaburzeń akomodacji oka, Zaburzenie spostrzegania głębi, mroczki migocące, obrzęk powieki*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie

Jaskra z zamkniętym kątem przesącza-nia*,

Zwyrodnie-nie plamki*, zaburzenia ruchu gałek ocznych*

Zaburzenia ucha i błędnika


Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne, ból ucha

Głuchota, jednostronna głuchota, głuchota czuciowo-nerwowa, dolegliwości uszne, zaburzenia słyszenia



Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


Duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, wyciek wodnisty z nosa

Duszność podczas wysiłku fizycznego, nadmierna produkcja wydzieliny w zatokach przynosowych, dysfonia



Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, biegunka

Wymioty, zaparcie, ból w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha, suchość ust, dolegliwości żołądkowe, parestezje wokół ust, nieżyt żołądka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej

Zapalenie trzustki, oddawanie gazów, choroba refluksowa przełyku, ból podbrzusza, niedoczulica w okolicy ust, krwawienie z dziąseł, wzdęcia brzucha, dyskomfort w okolicy nadbrzusza, tkliwość brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, ból jamy ustnej, nieprzyjemny zapachu z ust, ból języka



Zaburzenia nerek i dróg moczowych


Kamica nerkowa, częstomocz, trudności w oddawaniu moczu

Kamień w drogach moczowych, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nagła potrzeba oddania moczu, kolka nerkowa, ból w okolicy lędźwiowej

Kamień w drogach moczowych, kwasica kanalików nerkowych*


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Łysienie, wysypka, świąd

Zmniejszone lub całkowicie zanikłe wydzielanie potu, niedoczulica twarzy, pokrzywka, rumień, świąd uogólniony, wysypka plamkowa, przebarwienie skóry, alergiczne zapalenie skóry, opuchlizna twarzy

Zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, nieprawidłowy zapach skóry

Obrzęk okołooczodołowy*, miejscowa pokrzywka

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Ból stawów i mięśni, skurcze mięśni, drżenie mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej

Opuchnięcie stawów*, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból w boku, zmęczenie mięśni

Dyskomfort kończyn*


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu

Kwasica metaboliczna

Hipokalcemia, zwiększenie apetytu, wzmożone pragnienie

Kwasica hiperchloremiczna


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie jamy nosowo-gardłowej*





Zaburzenia naczyniowe



Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca

Zespół Raynauda


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie

Podwyższona temperatura, osłabienie, podrażnienie, zaburzenia chodu, złe samopoczucie

Przegrzanie, łaknienie, objawy grypopodobne*, ospałość, zaburzenia krążenia obwodowego (marznięcie), uczucie upojenia, uczucie roztrzęsienia

Obrzęk twarzy, wapnica


Uwarunkowania społeczne



Trudności w zdobywaniu wiedzy



Zaburzenia układu immunologicznego


Nadwrażliwość



Obrzęk alergiczny*, obrzęk spojówek*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi



Zaburzenia erekcji i funkcji płciowych



Zaburzenia psychiczne

Depresja

Spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenie ekspresji mowy, niepokój, stan splątania, dezorientacja, agresja, zmiany nastroju, pobudzenie, zmiany nastroju, nastrój przygnębienia, gniew, zaburzenia zachowania

Myśli i próby samobójcze, omamy, zaburzenie psychotyczne, omamy słuchowe, omamy wzrokowe, otępienie, zanik mowy spontanicznej, zaburzenia snu, chwiejność emocjonalna, zmniejszony popęd płciowy, niepokój, płacz, jąkanie, euforia, paranoja, perseweracja, atak paniki, płaczliwość, zaburzenia czytania, początkowa bezsenność, spłycenie afektu, zaburzenia myślenia, utrata popędu płciowego, apatia, bezsenność o umiarkowanym nasileniu, roztargnienie, bardzo wczesne wstawanie, reakcje paniki, wzmożenie nastroju

Mania, brak orgazmu, lęk paniczny, zaburzenia pobudzenia seksualnego, uczucie rozpaczy*, zaburzenia orgazmu, hipomania, zmniejszenie odczucia orgazmu


* Zidentyfikowano jako działania niepożądane leku na podstawie spontanicznych raportów sporządzonych po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych.


    1. Przedawkowanie


Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Istnieją doniesienia o przypadkach przedawkowania topiramatu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują senność, ból głowy, zaburzenia mowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia zdolności umysłowej, ospałość, nieprawidłową koordynację, śpiączkę, niedociśnienie, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy, depresję i napady padaczkowe. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstw klinicznych, ale istnieją doniesienia o zgonach po jednoczesnym przedawkowaniu kilku leków, w tym topiramatu.


Przedawkowanie topiramatu może powodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4). Po przyjęciu dawki wynoszącej według wyliczeń od 96 do 110 g topiramatu pacjent został przyjęty do szpitala w śpiączce, która trwała 20 - 24 godziny. W ciągu następnych 3 do 4 dni nastąpił całkowity powrót do zdrowia.


Leczenie

Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Jeżeli z klinicznego punktu widzenia jest to konieczne, należy usunąć niewchłoniętą substancję aktywną z przewodu pokarmowego stosując płukanie żołądka lub węgiel aktywowany. Wykazano, że hemodializa jest skuteczną metodą usuwania topiramatu z organizmu. Pacjent powinien być właściwie nawodniony.


5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe


Kod ATC: N03A X11


Topiramat klasyfikuje się jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Zidentyfikowano trzy właściwości farmakologiczne topiramatu, które mogą mieć udział w jego działaniu przeciwdrgawkowym. Topiramat zmniejsza częstość wywoływania potencjałów czynnościowych w neuronach poddawanych długotrwałej depolaryzacji, co wskazuje na działanie hamujące w stosunku do zależnych od napięcia kanałów sodowych.


Topiramat nasila działanie GABA wobec niektórych rodzajów receptorów GABA. Topiramat słabo hamuje działanie pobudzające receptora glutaminowego, należącego do podtypu kwas kainowy/AMPA, bez widocznego wpływu na aktywność kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) na receptor podtypu NMDA. Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej. Efektu tego nie uważa się za istotny element działania przeciwpadaczkowego topiramatu.


Skuteczność topiramatu w profilaktyce migreny oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, z udziałem równoległych grup badaniach klinicznych. Sumaryczne wyniki badań oceniających działanie topiramatu w dawkach dobowych 50 mg (N=233), 100 mg (N=244) i 200 mg (N=228) wykazały, że średnie procentowe skrócenie okresu migreny przy średnim wskaźniku miesięcznym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiło odpowiednio 35%, 51% i 49%, w porównaniu do 21% w grupie placebo (N=229). Dawki dobowe topiramatu 100 i 200 mg dawały lepsze statystycznie wyniki niż placebo, podczas gdy różnice dla dawki dobowej 50 mg w porównaniu z placebo nie były statystycznie istotne. U 27% pacjentów otrzymujących topiramat w dawce 100 mg na dobę osiągnięto zmniejszenie częstości migreny o co najmniej 75% (placebo - 11%), podczas gdy u 52% częstość ta zmniejszyła się o co najmniej 50%. (placebo - 23%).


W trzecim badaniu wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem grup równoległych wykazano, że miesięczna częstość okresów migreny (pierwszorzędowy punkt końcowy) zmniejszyła się o - 0,8 okresów na miesiąc w porównaniu do stanu początkowego dla placebo. Zmniejszenie pod wpływem topiramatu w dawce 100 mg na dobę wyniosło - 1,6 okresów na miesiąc, a po podaniu dawki 200 mg na dobę - 1,1 okresów na miesiąc. Różnice te nie były statystycznie znamienne.


W dodatkowym badaniu uzupełniającym nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic w pierwotnej skuteczności topiramatu między dawką docelową 200 mg a placebo (zmiana częstości przypadków wystąpienia migreny w miesiącu wobec wielkości początkowej).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne



Profil faramkokinetyczny topiramatu w porównaniu z innymi lekami przciwpadaczkowymi charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, liniową farmakokinetyką, dominacją klirensu nerkowego, brakiem znaczącego wiązania z białkami i brakiem klinicznie aktywnych metabolitów.


Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących i może być stosowany niezależnie od posiłków. Nie jest ponadto wymagane rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono wyraźnej zależności między stężeniem leku w osoczu, a jego skutecznością lub występowaniem działań niepożądanych.


Wchłanianie


Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom, średnia wartość maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) wynosząca 1,5 µg/ml była osiągana w ciągu 2-3 godzin (Tmax).


Na podstawie pomiaru radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego 14C, wynosił co najmniej 81%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu klinicznego pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.


Dystrybucja


Zasadniczo 13-17% topiramatu jest związane z białkami osocza. Zaobserwowano, że miejsca wiązania topiramatu na i (lub) w erytrocytach charakteryzują się niewielkim powinowactwem, są bowiem wysycane przy stężeniu topiramatu w osoczu krwi przekraczającym 4 µg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Zaobserwowano, że objętość dystrybucji zależy od płci. Wartości tego parametru u kobiet stanowią w przybliżeniu 50% wartości stwierdzanych u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.


Metabolizm


U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (około 20%). U pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące, topiramat jest metabolizowany do 50%. U ludzi zidentyfikowano i scharakteryzowano sześć metabolitów leku wyizolowanych z osocza, moczu i kału. Metabolity te powstają w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy i glukuronidacji. Każdy z metabolitów stanowi mniej niż 3% całkowitej radioaktywności wydalonej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwa metabolity o strukturze bardzo zbliżonej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanie lub brak działania przeciwpadaczkowego.


Eliminacja


U ludzi główną drogą eliminacji topiramatu w postaci niezmienionej i jego metabolitów są nerki (co najmniej 81% dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 4 dni od przyjęcia. Po podaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, średni klirens nerkowy wynosił w przybliżeniu odpowiednio 18ml/min i 17 ml/min. Istnieją dane wskazujące na to, że topiramat jest wchłaniany w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzone zostały w badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu stwierdzono znaczące zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Ogólnie, u ludzi, po podaniu doustnym klirens osoczowy wynosi około 20 do 30 ml/min.

Topiramat wykazuje niewielką międzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tym charakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa. Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach pojedynczych od 100 do 400 mg zdrowym ochotnikom, klirens osoczowy miał wartość stałą, a pole pod krzywą obrazującą zmiany stężenia leku zwiększało się proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie leku w osoczu osiąga stan stacjonarny po 4-8 dniach. U zdrowych ochotników średnia wartość Cmax po wielokrotnym podaniu leku doustnie w dawkach 100 mg dwa razy na dobę wynosiła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg topiramatu dwa razy na dobę, średni okres półtrwania eliminacji z osocza wynosił w przybliżeniu 21 godzin.


Po wielokrotnym podaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.


Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min), a klirens osoczowy zmniejsza się u pacjentów w schyłkowej fazie choroby nerek. W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy spodziewać się większego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy.


Klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.


Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u osób w podeszłym wieku bez współtowarzyszących chorób nerek.


Populacja pediatryczna (farmakokinetyka u dzieci w wieku do 12 lat)


Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, podobnie jak u osób dorosłych otrzymujących leczenie uzupełniające jest liniowa z klirensem niezależnym od dawki i stężeniem w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększającym się proporcjonalnie do dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. W konsekwencji, po tej samej dawce topiramatu w mg/kg mc. stężenie topiramatu może być niższe u dzieci niż u osób dorosłych. Podobnie jak u osób dorosłych, leki przeciwpadaczkowe pobudzające aktywność enzymów wątrobowych powodują zmniejszenie stężeń topiramatu w osoczu krwi w stanie stacjonarnym.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W badaniach toksyczności ogólnej stwierdzono toksyczne działanie wywołane przez topiramat na narządy docelowe, takie jak żołądek, nerki, pęcherz moczowy i krew (niedokrwistość). Działanie toksyczne było widoczne u zwierząt w przypadku układowej ekspozycji, która była równa wartościom oczekiwanym u pacjentów otrzymujących lek w dawkach zalecanych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, ale nie można go wykluczyć.


Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że topiramat miał teratogenne działanie u badanych gatunków (myszy, szczurów i królików), przy układowej ekspozycji, mniejszej od wartości oczekiwanych u pacjentów otrzymujących lek w dawkach zalecanych. Ryzyko dla ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć.


Wykazano, umiarkowane hamowanie szybkiego kanału potasowego in vitro, co wskazuje na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT po większych dawkach i u pacjentów w obecności innych czynników powodujących arytmię.





  1. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana ziemniaczana

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian


Skład otoczki:


hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 6000



6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Alu/Alu w tekturowym pudełku

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 120 i 200 tabletek powlekanych

Butelki z HDPE w tekturowym pudełku

14, 30, 60, 100 i 200 tabletek powlekanych

Butelka zawiera środek osuszający (żel krzemionkowy).


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań


7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Wielka Brytania




8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 17221



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-26



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

2010-08-26