CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Tizanor, 2 mg, tabletki



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 2 mg tyzanidyny (w postaci tyzanidyny chlorowodorku).

Substancja pomocnicza: laktoza, co odpowiada 47,21 mg laktozy bezwodnej na tabletkę.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka


Owalne, płaskie tabletki ze ściętymi brzegami, o barwie od białej do prawie białej, z wytłoczonym symbolem „R179” po jednej stronie i z rowkiem dzielącym na połowy po drugiej stronie.


Rowek dzielący ma tylko ułatwić połamanie tabletki w celu ułatwienia jej połknięcia; nie jest przeznaczony do podzielenia jej na równe dawki.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie spastyczności związanej ze stwardnieniem rozsianym lub z urazem albo chorobą rdzenia kręgowego.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Produkt Tizanor wywiera maksymalny wpływ na spastyczność po 2 – 3 godzinach od podania i cechuje się względnie krótkim czasem działania. Godziny i częstość dawkowania produktu należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Tizanor należy podawać w dawkach podzielonych, do 3 – 4 razy na dobę, w zależności od potrzeb pacjenta. Istnieje znaczna zmienność reakcji różnych osób na leczenie, w związku z tym niezbędne jest ostrożne, stopniowe zwiększanie dawkowania do właściwego poziomu. Zwykle dawkowanie rozpoczyna się od pojedynczej dawki 2 mg, którą zwiększa się o 2 mg w odstępach nie krótszych niż pół tygodnia. Należy uważać, aby nie przekroczyć dawki prowadzącej do uzyskania pożądanego skutku leczniczego.


Pojedyncza dawka produktu Tizanor nie powinna przekraczać 12 mg. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 36 mg, chociaż na ogół nie jest konieczne przekraczanie dawki 24 mg na dobę. Po podaniu dawek leczniczych mogą wystąpić wtórne działania farmakologiczne (patrz punkt 4.8), jednak można je zminimalizować poprzez powolne dostosowywanie dawkowania, w związku z tym u znacznej większości pacjentów nie stanowią one czynnika ograniczającego leczenie.


Osoby w podeszłym wieku


U osób w podeszłym wieku doświadczenia związane ze stosowaniem produktu są ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tizanor, o ile korzyści z leczenia nie przeważają wyraźnie ryzyka związanego z leczeniem. Dane farmakokinetyczne wskazują na to, że klirens nerkowy produktu u osób w podeszłym wieku może być zmniejszony nawet trzykrotnie.


Dzieci


Istnieją ograniczone doświadczenia dotyczące stosowania produktu Tizanor u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tizanor u dzieci.


Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek


U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <25 ml/min) leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg raz na dobę, z powolnym jej zwiększaniem, tak aby uzyskać skuteczną dawkę. Dawkowanie należy zwiększać za każdym razem o nie więcej niż 2 mg, w zależności od tolerancji i skuteczności leczenia. Zaleca się powolne zwiększanie dawki podawanej raz na dobę przed zwiększeniem częstości podawania produktu. U tych pacjentów należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.


Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby


Stosowanie produktu Tizanor jest przeciwwskazane u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynności wątroby.


Zaprzestanie leczenia


Jeżeli leczenie wymaga zaprzestania, w szczególności u pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki produktu leczniczego przez długi okres, dawka powinna być zmniejszana powoli (patrz punkt 4.4).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na tyzanidynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


Stosowanie produktu Tizanor u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynności wątroby jest przeciwwskazane, ponieważ produkt jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ten narząd.


Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Inhibitory cytochromu P450 (CYP)

Równoczesne stosowanie tyzanidyny z inhibitorami CYP1A2 nie jest zalecane (patrz punkt 4.3 oraz 4.5).


Zaburzenia sercowo-naczyniowe, wątroby i nerek

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tyzanidyny u pacjentów z chorobą wieńcową i z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. Podczas leczenia tyzanidyną zalecane są regularne badania laboratoryjne oraz kontrola EKG.


Stosowanie u osób z zaburzeniem czynności nerek.


Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą wymagać mniejszych dawek, w związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tizanor u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).


Stosowanie u osób z zaburzeniem czynności wątroby


Opisywano przypadki zaburzenia czynności wątroby w związku z podawaniem produktu Tizanor. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby co miesiąc w okresie pierwszych czterech miesięcy leczenia u wszystkich pacjentów oraz u tych, u których pojawią się objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak niewyjaśnione nudności, jadłowstręt lub zmęczenie. Leczenie produktem Tizanor należy przerwać w przypadku utrzymywania się aktywności aminotransferazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) i (lub) aminotransferazy glutaminianowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy na poziomie przekraczającym ponad trzy razy górną granicę normy. Leczenie produktem leczniczym Tizanor należy przerwać u pacjentów z objawami zapalenia wątroby lub u których wystąpi żółtaczka.


Produkt leczniczy zawiera laktozę bezwodną. Produkt nie powinien być stosowanu u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


Zespół odstawienny


Po nagłym odstawieniu tyzanidyny, stosowanej przewlekle i (lub) w dużych dawkach, i (lub) równocześnie z innymi lekami hipotensyjnymi, obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardie z odbicia. W skrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu. Nie należy przerywać stosowania produktu Tizanor w sposób nagły; produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.2, 4.5 oraz 4.8).


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyna spowodowało odpowiednio 33-krotne i 10-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC. Klinicznie znaczące i przedłużające się niedociśnienie tętnicze może wywołać senność, zawroty głowy i zaburzenie czynności psychomotorycznych.


Równoczesne podawanie tyzanidyny z innymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak niektóre leki przeciwarytmiczne (amiodaron, meksyletyna, propafenon) cymetydyna, niektóre fluorochinolony (enoksacyna norfloksacyna, perfloksacyna), rofekoksyb, doustne leki antykoncepcyjne oraz tyklopidyna nie jest zalecane.


Ponieważ produkt leczniczy Tizanor może indukować niedociśnienie tętnicze, może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, w związku z czym należy zachować ostrożność w przypadku stosowania jej u pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie tętnicze. Należy również zachować ostrożność, gdy produkt Tizanor stosuje się jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych lub z digoksyną, ponieważ połączenie to może nasilać niedociśnienie tętnicze lub bradykardię.


Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tizanor z substancjami o potwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp QT.


Dane farmakokinetyczne uzyskane po podaniu jednorazowych i wielokrotnych dawek produktu Tizanor wskazywały na to, że następuje obniżenie klirensu tyzanidyny o około 50% u kobiet, które przyjmowały jednocześnie leki antykoncepcyjne. Chociaż nie przeprowadzono żadnego badania farmakokinetycznego, które miałoby na celu dokonanie oceny potencjalnej interakcji pomiędzy doustnymi lekami antykoncepcyjnymi a produktem Tizanor, należy pamiętać o wystąpienia reakcji klinicznej i (lub) działań niepożądanych po mniejszych dawkach produktu Tizanor w przypadku przepisywania go pacjentce stosującej tabletki antykoncepcyjne. W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji.


Alkohol lub leki uspokajające mogą nasilić działanie sedatywne produktu Tizanor.


4.6 Ciąża i laktacja


Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że produkt Tizanor nie wywiera wpływu na płód ani działania teratogennego, jednak w dawkach toksycznych dla matki, wynoszących 10 – 100 mg/kg na dobę, tyzanidyna może opóźniać rozwój płodu w związku z wywieranym działaniem farmakodynamicznym. Tyzanidynę i (lub) jej metabolity wykrywano w mleku gryzoni (patrz punkt 5.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Tizanor w trakcie ciąży i nie wiadomo, czy Tizanor, który otrzymują matki jest bezpieczny dla karmionych piersią niemowląt. Dlatego nie należy stosować produktu Tizanor u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, chyba że prawdopodobne korzyści zdecydowanie przeważają nad ryzykiem.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Produkt Tizanor wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu: pacjenci, u których wystąpi uczucie senności powinni unikać czynności wymagających wysokiej sprawności psychofizycznej.


    1. Działania niepożądane


Działania niepożądane zostały poniżej zaklasyfikowane według klas układowo-narządowych, zgodnie z następującą konwencją:


Bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych)


Zaburzenia serca

Często: bradykardia, tachykardia (patrz punkt 4.4 oraz 4.5)

Częstość nieznana: wydłużony odstęp QT był zgłaszany po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.9)


Zaburzenia układu nerwowego

Często: senność**, zmęczenie**, zawroty głowy**

Rzadko: zaburzenia snu, bezsenność

Częstość nieznana: bóle głowy, ataksja


Zaburzenia oka

Częstość nieznana: zaburzenia akomodacji oka


Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej**, nudności**, zaburzenia żołądkowo-jelitowe**


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: reakcje alergiczne (np. świąd i wysypka)



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Rzadko: osłabienie mięśni


Zaburzenia naczyniowe

Często: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi** nadciśnienie tętnicze z odbicia (patrz punkt 4.4 i 4.5)


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częstość nieznana: brak apetytu


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby


Zaburzenia psychiczne

Rzadko: omamy*

Częstość nieznana: nerwica lękowa


* Omamy są objawem samoograniczającym się, bez cech psychozy, i występowały wyłącznie u pacjentów stosujących równocześnie substancje potencjalnie halucynogenne, np. leki przeciwdepresyjne.


** W przypadku powolnego, stopniowego zwiększania dawek tyzanidyny działania te zazwyczaj nie są na tyle ciężkie, aby wymagały przerwania leczenia.


4.9 Przedawkowanie


Doświadczenia kliniczne są ograniczone. W jednym przypadku zatrucia u osoby dorosłej, która połknęła 400 mg tyzanidyny, uzyskano pełny powrót do zdrowia bez powikłań. Pacjent ten otrzymywał mannitol i furosemid.


Objawy:


Nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy, zwężenie źrenic, niewydolność oddechowa, śpiączka, niepokój ruchowy, senność.


Leczenie:


Wskazane jest ogólne leczenie wspomagające i należy podjąć próbę usunięcia niestrawionej substancji z przewodu pokarmowego, stosując płukanie żołądka lub węgiel aktywowany. Pacjenta należy dobrze nawodnić.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


Grupa farmakoterapeutyczna: leki ośrodkowo zwiotczające mięśnie, inne leki działające ośrodkowo.


Kod ATC: M03B X02


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Tyzanidyna jest agonistą receptorów α2-adrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym na poziomach ponadrdzeniowym i rdzeniowym. Działanie to wynika z zahamowania wielosynaptycznej aktywności odruchowej. Tyzanidyna nie wywiera bezpośredniego działania na mięśnie szkieletowe, płytkę nerwowo-mięśniową czy na monosynaptyczne odruchy rdzeniowe.


U ludzi tyzanidyna zmniejsza patologicznie zwiększone napięcie mięśniowe, w tym opór wobec ruchów biernych, oraz zmniejsza skurcze toniczne i kloniczne.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tyzanidyna wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie około 1 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza jedynie w około 30%, a w badaniach na zwierzętach łatwo przenikał przez barierę krew-mózg. Chociaż tyzanidyna dobrze się wchłania, metabolizm pierwszego przejścia ogranicza dostępność biologiczną do 34% dostępności dawki dożylnej. Lek ulega szybkiemu i intensywnemu zmetabolizowaniu w wątrobie, przy czym szlak biotransformacji u zwierząt i ludzi jest jakościowo podobny. Metabolity wydalają się głównie przez nerki (około 70% podanej dawki) i wydają się być nieaktywne. Substancja niezmieniona wydala się w około 53% przez nerki po podaniu dawki pojedynczej 5 mg i 66% po podaniu dawki 4 mg trzy razy na dobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji tyzanidyny z osocza wynosi u pacjentów od 2 do 4 godzin.


Równoczesne przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne tabletek Tizanor.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Ostra toksyczność


Tyzanidyna cechuje się niską toksycznością ostrą. Po podaniu zwierzętom pojedynczych dawek >40 mg/kg obserwowano objawy przedawkowania związane z działaniem farmakologicznym substancji.


Toksyczność dawek wielokrotnych


Działania toksyczne tyzanidyny są głównie związane z jej działaniem farmakologicznym. W badaniach toksyczności podostrej u gryzoni działania α2-agonistyczne leku podawanego w dawkach 24 i 40 mg/kg na dobę prowadziły do występowania objawów pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego, np. pobudzenia ruchowego, agresji, drżeń i drgawek.


Po podaniu mniejszych dawek w badaniach toksyczności podostrej u psów często obserwowano objawy związane ze zwiotczeniem mięśni w mechanizmie ośrodkowym, np. sedację i ataksję. Tego typu objawy, związane z miotonolityczną aktywnością substancji, stwierdzano po stosowaniu dawek od 1 do 4 mg/kg na dobę w trwającym 13 tygodni badaniu na psach i po stosowaniu dawek 1,5 mg/kg na dobę w trwającym 52 tygodnie badaniu na psach.


W badaniach toksyczności przewlekłej na psach po podawaniu dawek 1,0 mg/kg na dobę i większych obserwowano wydłużenie odstępu QT i bradykardię.


W szeregu badań toksyczności po podaniu większych dawek obserwowano niewielkie zwiększenia aktywności amninotransferaz wątrobowych w surowicy. Nie zawsze towarzyszyły im histopatologiczne zmiany w wątrobie.


Mutagenność


Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały mutagennego działania tyzanidyny.


Działanie rakotwórcze


Nie obserwowano działania rakotwórczego w dwóch długotrwałych badaniach na myszach (w okresie 78 tygodni) i szczurach (w okresie 104 tygodni), w których lek podawano z dietą w dawkach do 9 mg/kg na dobę u szczurów i do 16 mg/kg na dobę u myszy. Po tych dawkach, które odpowiadały maksymalnym dawkom tolerowanym ustalonym na podstawie redukcji szybkości wzrastania, nie stwierdzono powstawania zmian nowotworowych lub przednowotworowych, które można by było przypisać stosowanemu leczeniu.


Tokstczny wpływ na reprodukcję


Nie wykazano embriotoksycznego lub teratogennego działania u ciężarnych samic szczura i królika po zastosowaniu dawek produktu Tizanor do 30 mg/kg na dobę. Jednak dawki 10 – 100 mg/kg na dobę u szczurów były toksyczne dla matki i prowadziły do opóźnienia rozwoju płodów przejawiającego się obniżeniem masy ciała płodu i opóźnieniem kostnienia szkieletu.


U samic szczura leczenie rozpoczynane przed okresem łączenia się w pary i kontynuowane do laktacji lub w trakcie późnej ciąży, do odstawienia młodych od pokarmu matki, stwierdzono zależne od dawki (10 oraz 30 mg/kg na dobę) przedłużenie ciąży i dystocję, co prowadziło do zwiększonej umieralności płodów i do opóźnienia ich rozwoju. Skutki te przypisywano farmakologicznemu działaniu tyzanidyny. Produkt podawany w dawce 3 mg/kg na dobę nie wywierał wpływu na rozwój, chociaż indukował sedację u leczonych szczurów.


Wiadomo, że tyzanidyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka gryzoni.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kwas stearynowy


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PVC/PVDC/Aluminium.


Wielkości opakowań: 15, 20, 30, 100 oraz 120 tabletek.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Orion Corporation

Orionintie 1,

FI-02200 Espoo

Finlandia



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 16811



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-05-12




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-05-12






8/8