CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Ossica 150 mg tabletki powlekane



  1. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 168,81 mg sodu ibandronianu jednowodnego, co odpowiada 150 mg kwasu ibandronowego.


Substancje pomocnicze:

Ossica, 150 mg tabletki powlekane, zawiera 294,69 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Tabletki powlekane w kolorze białym do prawie białego, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym symbolem „M24" po jednej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


    1. Wskazania do stosowania


Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Dawkowanie:

Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg raz na miesiąc. Tabletkę należy przyjmować tego samego dnia każdego miesiąca.


Produkt leczniczy Ossica należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od ostatniego posiłku), na 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym dniu (patrz punkt 4.5) lub jakimkolwiek innym doustnym produktem leczniczym lub innym suplementem (włączając wapń).


W przypadku pominięcia dawki, pacjentów należy poinstruować, żeby przyjęli jedną tabletkę produktu leczniczego Ossica następnego dnia rano po dniu, w którym pacjent przypomni sobie o pominiętej dawce, jeśli do następnej zaplanowanej dawki zgodnie ze schematem zostało więcej niż 7 dni. Następnie pacjenci powinni wrócić do przyjmowania produktu leczniczego raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania.

Jeśli do następnej zaplanowanej dawki zostało mniej niż 7 dni, pacjenci powinni zaczekać do tej najbliższej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc zgodnie z

dotychczasowym schematem.

Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu.


Pacjenci powinni otrzymywać suplementację wapnia i (lub) witaminę D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek dostosowywanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min.

Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produkt leczniczego Ossica u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.2).


Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).


Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).


Populacja dzieci i młodzieży

Ze względu na brak wskazań do stosowania u dzieci nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Ossica w populacji dzieci i młodzieży.


Sposób podawania:

Produkt leczniczy do podawania doustnego.


Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką zwykłej wody (180 do 240 ml), w pozycji wyprostowanej (siedzącej lub stojącej). Po przyjęciu produktu leczniczego Ossica nie należy przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę.

Zwykła woda jest jedynym napojem, którym należy popić produkt leczniczy Ossica. Należy pamiętać, że niektóre wody mineralne mogą zawierać większe stężenie wapnia i z tego względu nie należy ich stosować.

Pacjenci nie powinni żuć ani ssać tabletek, ze względu na potencjalne ryzyko owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej i gardła.


    1. Przeciwwskazania


- Hipokalcemia (patrz punkt 4.4)

- Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


    1. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Zaburzenia przewodu pokarmowego

Przyjmowanie bisfosfonianów związane jest z zaburzeniami połykania, zapaleniem przełyku i owrzodzeniami przełyku lub żołądka. Z tego powodu pacjenci, zwłaszcza ci z wydłużonym pasażem przełykowym w wywiadach, powinni zwracać szczególną uwagę i być w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących przyjmowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).


Lekarze powinni być wyczuleni na wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na możliwą reakcję dotyczącą przełyku, zaś pacjentom należy zalecić odstawienie produktu leczniczego Ossica i zgłoszenie się do lekarza w przypadku objawów podrażnienia przełyku, takich jak wystąpienie lub pogorszenie się już istniejących zaburzeń połykania, bóle podczas połykania, bóle zamostkowe czy zgaga.


Stosowanie zarówno niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jak i bisfosfonianów wiąże się z podrażnieniem przewodu pokarmowego, dlatego w przypadku jednoczesnego podawania tych leków należy zachować ostrożność.


Hipokalcemia

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ossica należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również należy skutecznie leczyć. U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D.

Zaburzenie czynności nerek

Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ossica u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2).


Martwica kości żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości żuchwy, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) z

miejscowym zakażeniem (z zapaleniem kości i szpiku kostnego włącznie) u pacjentów z rakiem poddawanych leczeniu schematami z pierwotnym zastosowaniem podawanych dożylnie bisfosfonianów. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o przypadkach martwicy kości żuchwy u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u pacjentów, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej), należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej.

W tej grupie pacjentów, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości żuchwy w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku pacjentów wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości żuchwy. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.


Nietolerancja galaktozy

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy.


    1. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona w obecności pożywienia. Z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie produktu leczniczego Ossica mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo), w tym mleko. Z tego względu przed przyjęciem produktu leczniczego Ossica pacjenci powinni być na czczo (nie jeść co najmniej przez 6 godzin) i powstrzymać się od jedzenia przez 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).


Suplementy wapnia, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie produktu leczniczego Ossica. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed i 1 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Ossica nie należy przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych.


Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Ponadto, wiązanie z białkami osocza (określone in vitro w terapeutycznych stężeniach produktu leczniczego) wynosi 85 % - 87 % i dlatego istnieje niewielka możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi na zasadzie wyparcia z połączenia z białkami. Kwas ibandronowy wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Wydaje się, że droga wydalania nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.


W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ była podobna u pacjentów przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę i 150 mg raz na miesiąc po roku i po dwóch latach.

W grupie ponad 1500 pacjentów włączonych do badania BM 16549 porównującego miesięczny i dobowy sposób dawkowania kwasu ibandronowego, 14 % i 18 % pacjentów przyjmowało leki z grupy antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej, odpowiednio po roku i po dwóch latach. U tych pacjentów częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego była podobna zarówno u pacjentów leczonych kwasem ibandronowym w dawce 150 mg raz na miesiąc jak i u pacjentów leczonych kwasem ibandronowym 2,5 mg raz na dobę.


W grupach zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20 %, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego. Ponieważ jednak działanie to mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu leczniczego Ossica stosowanego z antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.


Badania dotyczące interakcji farmakokinetycznych u kobiet po menopauzie wykazały brak potencjalnych interakcji z tamoksyfenem lub hormonalną terapią zastępczą (estrogenami).


Nie obserwowano interakcji podczas jednoczesnego stosowania melfalanu lub prednisolonu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.


    1. Ciąża i laktacja


Ciąża

Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane.

Produktu leczniczego Ossica nie należy być stosować w czasie ciąży.


Laktacja

Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany w mleku kobiet karmiących piersią. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego.

Produktu leczniczego Ossica nie należy stosować w okresie laktacji.


    1. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


    1. Działania niepożądane


Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach czterech badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego znaczną większość stanowili pacjenci biorący w udział w pilotażowym 3 letnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF4411). Ogólny profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę był podobny do placebo we wszystkich powyższych badaniach.

W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) ogólny profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc i kwasu ibandronowego 2,5 mg na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działania niepożądanego, tzn. zdarzenia niepożądanego z możliwym lub prawdopodobnym związkiem z badanym leczeniem, wynosił 22,7 % i 25,0 % dla kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia.


Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból stawów.

Reakcje niepożądane uznane przez badaczy jako przyczynowo związane z przyjmowaniem kwasu ibandronowego zostały wymienione poniżej z zastosowaniem Klasyfikacji układów i narządów.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych zdefiniowano następująco: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM16549 i MF4411.


Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko

Reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia układu nerwowego


Często

Ból głowy

Niezbyt często

Zawroty głowy

Zaburzenia żołądka i jelit


Często

Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności

Niezbyt często

Zapalenie błony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów

Rzadko

Zapalenie błony śluzowej dwunastnicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Często

Wysypka

Rzadko

Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Często

Ból stawów, ból mięsni, ból mięśniowo-stawowy, skurcze mięśni, sztywność mięsni szkieletowych

Niezbyt często

Ból pleców

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Często

Zespół grypopodobny*

Niezbyt często

Zmęczenie


MedDRA wersja 7.1

* Przemijające objawy grypopodobne były zgłaszane u pacjentów stosujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc, typowo związane z pierwszą dawką. Objawy takie zwykle były krótkotrwałe, nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, i ustępowały w czasie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania zaradczych środków medycznych. Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy, takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu lub bóle kostne.


Pacjenci z zaburzeniami żołądka i jelit w wywiadzie z uwzględnieniem pacjentów z owrzodzeniami żołądka, u których nie było krwawienia lub hospitalizacji w ostatnim czasie i pacjenci z objawami niestrawności lub refluksu, leczeni farmakologicznie byli włączeni do badania w schemacie dawkowania raz na miesiąc. U tych pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących układu pokarmowego dla schematu dawkowania 150 mg raz na miesiąc i schematu dawkowania 2,5 mg na dobę.


Wyniki badań laboratoryjnych

W pilotażowym, trzyletnim badaniu z zastosowaniem kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę (MF4411) nie stwierdzono różnic w porównaniu z placebo, dotyczących wyników badań laboratoryjnych, które wskazywałyby na dysfunkcję wątroby lub nerek, nieprawidłowości układu krwiotwórczego, hipokalcemię lub hipofosfatemię. Podobnie nie wykazano różnic pomiędzy grupami w badaniu BM16549 po roku i po dwóch latach.


Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Donoszono o przypadkach martwicy kości żuchwy u pacjentów leczonych bisfosfonianami. Większość z tych doniesień dotyczy pacjentów z rakiem, lecz o takich przypadkach donoszono także u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy kości żuchwy jest na ogół związane z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (z zapaleniem kości i szpiku kostnego włącznie). Zdiagnozowany rak, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka (patrz: punkt 4.4).


    1. Przedawkowanie


Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ossica. Jednak, na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, możemy oczekiwać, że przedawkowanie doustnej postaci produktu leczniczego może spowodować działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądkowe, dyspepsję, zapalenie przełyku, zapalenie albo owrzodzenie błony śluzowej żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania produktu leczniczego Ossica należy podać mleko lub preparaty zobojętniające sok żołądkowy, zaś wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.



  1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfoniany, kod ATC: M05B A06


Mechanizm działania

Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; produkt leczniczy działa wybiórczo na tkankę kostną selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu zwiększonego obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy.


Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych. U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego.

Doświadczenia na modelach zwierzęcych potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy.

Długotrwałe podawanie produktu leczniczego u szczurów, psów i małp zarówno codzienne, jak w sposób przerywany (z przedłużonymi przerwami pomiędzy dawkami) wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej, lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne. U ludzi skuteczność kwasu ibandronowego przyjmowanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie jak i w sposób przerywany z okresem bez przyjmowania produktu leczniczego trwającym 9-10 tygodni była potwierdzona w badaniu klinicznym (MF4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom.


W doświadczeniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)).


W badaniu biorównoważności I fazy, przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie w sumie cztery dawki produktu leczniczego po 150 mg w odstępach 28 dniowych, obniżenie stężenia CTX w surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach od podania produktu leczniczego (średnie zmniejszenie 28 %), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69 %) stwierdzanym 6 dni później. Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74 % i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56 % odnotowanej 28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania produktu leczniczego następuje utrata zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości.


Skuteczność kliniczna

Należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko złamań związanych z osteoporozą.


Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc


Gęstość mineralna kości (ang. BMD - Bone Mineral Density)

W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu metodą podwójnie ślepej próby (BM 16549) u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej –2,5 SD (odchylenie standardowe ang. SD) w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego), kwas ibandronowy w dawce 150 mg przyjmowanej raz na miesiąc okazał się co najmniej równie skuteczny, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD). Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2).


Tabela 2: Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej BMD dotycząca kręgosłupa lędźwiowego, w całym stawie biodrowym, szyjki kości udowej i krętarza po roku (pierwotna analiza) oraz po dwóch latach leczenia (grupa zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population) w badaniu BM 16549.



Dane po roku z badania BM 16549

Dane po dwóch latach z badania BM 16549

Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej % [95 % CI]

Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (N=318)

Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc

(N=320)

Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (N=294)

Kwas ibandronowy mg raz na miesiąc (N=291)

BMD kręgosłupa lędźwiowego L2-L4

3,9 [3,4; 4,3]

4,9 [4,4; 5,3]

5,0 [4,4; 5,5]

6,6 [6,0; 7,1]

BMD w całym stawie biodrowym

2,0 [1,7; 2,3]

3,1 [2,8; 3,4]

2,5 [2,1; 2,9]

4,2 [3,8; 4,5]

BMD szyjki kości udowej

1,7 [1,3; 2,1]

2,2 [1,9; 2,6]

1,9 [1,4; 2,4]

3,1 [2,7; 3,6]

BMD krętarza

3,2 [2,8; 3,7]

4,6 [4,2; 5,1]

4,0 [3,5; 4,5]

6,2 [5,7; 6,7]


Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p=0,002) oraz po dwóch latach (p<0,001) wykazano przewagę kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg kwasu ibandronowego raz na dobę dotyczącą zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego.


Po roku (pierwotna analiza) u 91,3 % pacjentów (p=0,005) otrzymujących 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię), w porównaniu z 84,0 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach, 93,5 % (p=0,004) oraz 86,4 % spośród pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię.


W odniesieniu do wartości BMD w całym stawie biodrowym, u 90 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym stawie biodrowym większą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia. Po dwóch latach, u 93,4 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę uzyskano wartość BMD w całym stawie biodrowym większą lub równą wartości wyjściowej.


Po przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD w całym stawie biodrowym, 83,9 % (p<0,001) oraz 65,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1 % (p<0,001) oraz 70,5 % pacjentów spełniło ten warunek w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę.


Biochemiczne markery obrotu kostnego

Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych pomiarów w trakcie trwania badania, tzn. po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -76 % dla dawki kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc oraz - 67 % dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wynosiła -68 % oraz -62 %, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę.


Po roku, u 83,5 % pacjentów (p=0,006) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥ 50 % od wartości wyjściowej). Po dwóch latach 78,7 % (p=0,002) oraz 65,6 % pacjentów zareagowało na leczenie, w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę.


W oparciu o wyniki badania BM 16549 można przypuszczać, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w prewencji występowania złamań, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę.


Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę


W trzyletnim, pilotażowym badaniu dotyczącym złamań, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (MF4411), wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (Tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i nowy schemat dawkowania 20 mg w sposób przerywany. Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy miedzy podaniem produktu leczniczego a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55 do 80 lat, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowo-krzyżowego w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (ang. T-score) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 pacjentów. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powodowało istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62 % (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61 % (p=0,0006). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania. Nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu.

Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wysokości, w porównaniu z placebo (p<0,0001).


Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95 % CI)



Placebo

(N=974)

kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę

(N=977)

Zmniejszenie ryzyka względnego Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie


62% (40,9; 75,1)

Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie

9,56% (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów


49% (14,03; 69,49)

Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów

5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

BMD - średnia zmiana, wobec wartości początkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54% (6,1; 7,0)

BMD - średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym stawie biodrowym w 3. roku

-0,69 % (-1,0; -0,4)

3,36 % (3,0; 3,7)


Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy pacjentów, u których początkowy wynik BMD T-score wynosił mniej niż -2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne ze zmniejszeniem ryzyka w całej populacji.


Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95 % CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD w odcinku lędźwiowym mniejszym niż -2,5



Placebo

(N=587)

kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę

(N=575)

Zmniejszenie ryzyka względnego Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie


59 % (34,5; 74,3)

Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36% (3,31; 7,41)

Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów


50% (9,49; 71,91)

Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57% (1,89; 5,24)

BMD - średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku

1,13% (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

BMD - średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym stawie biodrowym) w 3. roku

-0,70% (-1,1;-0,2)

3,59% (3,1; 4,1)


W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak ibandronian podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < -3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69%.


Stosowanie dawki 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego.


Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3 % w

porównaniu z grupą placebo i o 6,5 % w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8 % w szyjce kości udowej, o 3,4 % w całym stawie biodrowym i o 5,5 % w krętarzu.

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy.

Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %.

Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie.

Badania histologiczne preparatów biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet po

menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji.


    1. Właściwości farmakokinetyczne


W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem produktu leczniczego w surowicy.


Wchłanianie

Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybkie i stężenie produktu leczniczego w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie, powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy, niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie produktu leczniczego w surowicy osiągnięto w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana - 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła około 0,6 %. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy produkt leczniczy podawany jest razem z posiłkami lub napojami (innymi, niż zwykła woda). Jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, to wówczas, w porównaniu z przyjęciem produktu leczniczego na czczo, biodostępność zmniejszona jest do około 90 %. W przypadku, gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia biodostępności produktu leczniczego. Zarówno biodostępność, jak i przyrost BMD są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym, niż 60 minut po przyjęciu kwasu ibandronowego.


Dystrybucja

Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości

lub jest wydalany z moczem. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50 %. Produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w 85 % - 87 % (ocena na podstawie badań in vitro w stężeniach terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe.


Metabolizm

Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi.


Wydalanie

Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50 % u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w stanie nie zmienionym wydalana przez nerki. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem.


Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki, a także czułości próbki, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Wczesne wartości stężenia w osoczu szybko osiągają 10 % wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym.

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie

84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60 % klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem produktu leczniczego w układzie kostnym.


Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych


Płeć

Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet.


Rasa

Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone.


Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM16549, w którym u większości pacjentów stwierdzono zaburzenie czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie produktu leczniczego w surowicy było 2 - 3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego, klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 %, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji produktu leczniczego związanej ze zwiększeniem ekspozycji na produkt leczniczy. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u osób w schyłkowym okresie chorób nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych pacjentów, farmakokinetyka kwasu ibandronowego pozostaje nieznana, produktu leczniczego nie należy stosować.


Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji produktu leczniczego, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.


Osoby w podeszłym wieku

Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy uwzględnić jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący zaburzenia czynności nerek).


Populacja dzieci i młodzieży

Brak danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Działanie toksyczne, jak np. oznaki uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.


Działanie mutagenne lub rakotwórcze:

Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego.


Toksyczny wpływ na reprodukcję:

U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa F1 szczurów po stosowaniu dawek co najmniej 35-krotnie większych, niż u ludzi. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica-moczowód).



6. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Powidok K 30

Celuloza mikrokrystaliczna 101

Celuloza mikrokrystaliczna 12

Krospowidon

Magnezu stearnynian

Krzemionka koloidalna bezwodna


Otoczka Opadry II white 85F18422:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Makrogol 3350


    1. Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


    1. Okres ważności


2 lata.


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry (PVC/PE/PVDC/Aluminium) zawierające 1 tabletkę, umieszczone w opakowaniach zawierających 1 lub 3 tabletki.

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.


    1. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.

ul. ks. J. Poniatowskiego 5

05-825 Grodzisk Mazowiecki



  1. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU




  1. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA




  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO




14