CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Midiana, 3 mg + 0,03 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna tabletka zawiera 3 mg drospirenonu i 0,03 mg etynyloestradiolu.


Substancje pomocnicze:

Jedna tabletka powlekana zawiera 48,17 mg laktozy jednowodnej oraz 0,070 mg lecytyny sojowej


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane


Okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana koloru białego lub prawie białego z napisem „G63” wytłoczonym po jednej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Antykoncepcja doustna.


4.2 Dawkowanie i sposób podania


Sposób podania: podanie doustne


Jak stosować lek Midiana, tabletki powlekane


Tabletki należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia, w kolejności wskazanej na opakowaniu blistrowym, popijając w razie potrzeby niewielką ilością płynu. Należy przyjmować jedną tabletkę dziennie przez kolejnych 21 dni. Każde następne opakowanie należy rozpoczynać po 7-dniowej przerwie, podczas której nie przyjmuje się tabletek i zwykle występuje krwawienie z odstawienia. Krwawienie z odstawienia rozpoczyna się przeważnie po 2-3 dniach od przyjęcia ostatniej tabletki i może się nie zakończyć przed rozpoczęciem następnego opakowania.


Jak rozpocząć stosowanie leku Midiana, tabletki powlekane

Jeżeli w poprzednim miesiącu nie stosowano żadnej antykoncepcji hormonalnej:

Przyjmowanie produktu Midiana, tabletki powlekane należy rozpocząć w pierwszym dniu naturalnego cyklu miesiączkowego (tzn. w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego).


Zmiana z innego złożonego preparatu antykoncepcyjnego (złożony doustny preparat antykoncepcyjny, terapeutyczny system dopochwowy lub system transdermalny):

Przyjmowanie produktu Midiana, tabletki powlekane najlepiej rozpocząć po zakończeniu przerwy w stosowaniu poprzedniego skojarzonego preparatu antykoncepcyjnego; w takich przypadkach należy przyjąć produkt Midiana, tabletki powlekane najpóźniej następnego dnia po zwykłej przerwie w stosowaniu lub po stosowaniu tabletek placebo poprzedniego skojarzonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego. Przyjmowanie produktu Midiana, tabletki powlekane przy zmianie z terapeutycznego systemu dopochwowego lub systemu transdermalnego najlepiej rozpocząć w dniu usunięcia poprzedniego środka, w takich przypadkach przyjmowanie produktu Midiana należy rozpocząć najpóźniej w dniu, na który przypadałoby kolejne zastosowanie poprzednio stosowanego produktu.


Zmiana z preparatu zawierającego wyłącznie progestagen (minitabletka , iniekcja lub implant, zawierające tylko progestagen) lub systemu domacicznego uwalniającego progestagen:

Kobieta stosująca preparat zawierający tylko progestagen może rozpocząć stosowanie produktu Midiana, tabletki powlekane w dowolnym dniu cyklu (przy stosowaniu implantu lub systemu domacicznego
w dniu ich usunięcia, przy stosowaniu preparatu w postaci iniekcji w dniu na który przypadłoby kolejne wstrzyknięcie), jednak w takich przypadkach należy zalecić pacjentce dodatkowe stosowanie barierowej metody antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek.


Po poronieniu, które miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży

Stosowanie preparatu można rozpocząć natychmiast. W takim przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcyjnych.


Po porodzie lub poronieniu, które miało miejsce w drugim trymestrze ciąży:

Należy poinformować pacjentkę, że stosowanie produktu Midiana tabletki powlekane należy rozpocząć między 21 a 28 dniem po porodzie lub po poronieniu, które miało miejsce w drugim trymestrze ciąży. Jeżeli przyjmowanie leku rozpocznie się później, należy doradzić pacjentce stosowanie dodatkowo barierowej metody antykoncepcji w ciągu pierwszych 7 dni. Jednak jeśli przed rozpoczęciem stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego miał miejsce stosunek seksualny, należy wykluczyć ciążę lub odczekać do czasu wystąpienia pierwszego krwawienia miesiączkowego.


Kobiety karmiące piersią, patrz punkt 4.6.


Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Jeśli upłynęło mniej niż 12 godzin od czasu planowanego przyjęcia tabletki antykoncepcyjnej, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej nie ulega zmniejszeniu. Należy zażyć tabletkę tak szybko, jak to jest możliwe, a kolejne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze.


Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin od czasu planowanego przyjęcia tabletki antykoncepcyjnej, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej może być zmniejszona. Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek może przebiegać według dwóch podstawowych zasad:

  1. Przerwa w zażywaniu tabletek nie powinna być nigdy dłuższa niż 7 dni;

  2. Aby osiągnąć właściwy stopień zahamowania osi podwzgórze-przysadka-jajniki, konieczne jest nieprzerwane przyjmowanie tabletek przez 7 dni.


Zgodnie z tym w codziennej praktyce lekarskiej można zalecać następujące postępowanie:


Tydzień 1

Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce należy zażyć ostatnią zapomnianą tabletkę, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Dodatkowo, przez następne 7 dni należy stosować barierową metodę antykoncepcji, np. prezerwatywy. Jeśli w ciągu 7 poprzedzających dni doszło do stosunku seksualnego, należy uwzględnić możliwość zajścia w ciążę. Im więcej dawek pominięto i im bliżej było to okresu przerwy w stosowaniu tabletek, tym większe jest ryzyko zajścia w ciążę.


Tydzień 2

Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce należy zażyć ostatnią zapomnianą tabletkę, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następnie tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Jeżeli w ciągu 7 dni przed pominięciem dawki produkt przyjmowano w sposób właściwy, nie ma konieczności stosowania dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Jeżeli pominięto więcej niż 1 dawkę, należy poinformować pacjentkę o potrzebie stosowania dodatkowych metod antykoncepcyjnych przez
7 dni.


Tydzień 3

Istnieje znaczne ryzyko zmniejszenia skuteczności metody ze względu na zbliżającą się 7-dniową przerwę w przyjmowaniu tabletek. Jednak odpowiednie dostosowanie schematu dawkowania może zapobiec zmniejszeniu skuteczności antykoncepcyjnej produktu.

Zastosowanie jednego z dwóch sposobów postępowania, przedstawionych poniżej sprawia, że nie ma konieczności używania dodatkowych metod antykoncepcyjnych, pod warunkiem, że przez 7 dni poprzedzających pominięcie dawki, produkt stosowano w sposób właściwy. W przeciwnym razie należy poinformować pacjentkę o potrzebie zastosowania pierwszego z zaproponowanych sposobów postępowania oraz jednocześnie wprowadzenia dodatkowej metody antykoncepcji na 7 kolejnych dni.


1. Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce należy zażyć ostatnią zapomnianą tabletkę, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Kolejne opakowanie należy rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu bieżącego opakowania, czyli nie należy robić przerwy pomiędzy kolejnymi opakowaniami. Do czasu zakończenia drugiego opakowania zwykle nie występuje krwawienie z odstawienia, może jednak wystąpić plamienie lub krwawienie międzymiesiączkowe w dniach zażywania tabletek.


2. Można również zalecić pacjentce przerwanie zażywania tabletek z bieżącego blistra. Następnie należy zastosować przerwę w zażywaniu środka przez okres do 7 dni, wliczając w to dni, w których nastąpiło pominięcie przyjmowania tabletek, a następnie rozpocząć nowy blister.


Jeżeli w ciągu pierwszej normalnej przerwy w stosowaniu tabletek po pominięciu dawek nie występuje krwawienie z odstawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość ciąży.


Zalecenia w przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. wymioty, biegunka) może dojść do niecałkowitego wchłonięcia leku. W takim przypadku należy zastosować dodatkowe metody antykoncepcyjne.

W razie wystąpienia wymiotów w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki, należy jak najszybciej zażyć kolejną (zastępczą) dawkę. Jeśli to możliwe, zażycie nowej tabletki powinno nastąpić w ciągu 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, należy zastosować zalecenia dotyczące pominięcia dawki, przedstawione w punkcie 4.2. „Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek”. Jeżeli kobieta nie chce zmieniać swojego dotychczasowego schematu dawkowania, powinna przyjąć dodatkową(-e) tabletkę(-i) z innego opakowania.


W jaki sposób opóźnić wystąpienie krwawienia z odstawienia

Aby opóźnić czas wystąpienia krwawienia z odstawienia należy rozpocząć kolejne opakowanie produktu Midiana, tabletki powlekane z pominięciem przerwy w przyjmowaniu tabletek. Czas opóźnienia krwawienia można wydłużyć, przyjmując kolejne tabletki aż do zakończenia drugiego opakowania.

W czasie wydłużonego w ten sposób cyklu może wystąpić niewielkie krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie. Następnie, po normalnej 7-dniowej przerwie w zażywaniu tabletek, należy wznowić przyjmowanie produktu Midiana, tabletki powlekane.

Kobietom, które zamierzają przesunąć okres na inny dzień tygodnia niż w aktualnie stosowanym schemacie dawkowania, można zalecić skrócenie najbliższej przerwy w przyjmowaniu tabletek
o dowolną liczbę dni. Im krótsza przerwa, tym większe ryzyko braku krwawienia z odstawienia oraz możliwość wystąpienia krwawienia międzymiesiączkowego lub plamienia podczas przyjmowania tabletek z kolejnego opakowania (podobnie jak w przypadku opóźnienia krwawienia z odstawienia).


4.3 Przeciwwskazania


Nie należy stosować doustnych preparatów antykoncepcyjnych w przypadku wymienionych poniżej zaburzeń. Jeśli którykolwiek z podanych stanów pojawi się po raz pierwszy podczas stosowania doustnego preparatu antykoncepcyjnego należy natychmiast przerwać przyjmowanie tego produktu.



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów/ czynników ryzyka, należy rozważyć stosunek korzyści stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego wobec ryzyka dla danej kobiety oraz przedyskutować z nią problem zanim podejmie decyzję stosowania takiego produktu. W razie pogorszenia, zaostrzenia lub pierwszego pojawienia się któregokolwiek z tych stanów, należy zalecić pacjentce skontaktowanie się z lekarzem. Lekarz powinien podjąć decyzję, czy konieczne jest przerwanie stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego.


Zaburzenia krążenia

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że częstość występowania żylnej choroby zakrzepowej
u kobiet, u których nie występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowej, a które stosują złożone doustne preparaty antykoncepcyjne o małej zawartości estrogenu (<50 μg etynyloestradiolu) (jak np. produkt Midiana, tabletki powlekane), wynosi od 20 przypadków na 100 000 kobieto-lat do 40 przypadków na 100 000 kobieto-lat. W przypadku kobiet niestosujących tego typu preparatów wartość ta wynosi 5 do 10 przypadków na 100 000 kobieto-lat oraz 60 przypadków na 100 000 ciąż.

Stosowanie jakichkolwiek złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych pociąga za sobą zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z osobami niestosującymi takich produktów. Zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest najwyższe w pierwszym roku stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego. W 1-2% przypadków żylna choroba zakrzepowo-zatorowa kończy się zgonem.

Dane z dużego, prospektywnego badania kohortowego wykazały, że ryzyko wystąpienia ŻChZZ u kobiet obciążonych i nieobciążonych czynnikami ryzyka, które stosowały tabletki powlekane drospirenon + etynylestradiol 3 mg + 0,03 mg, jest w zasadzie takie samo, jak u kobiet stosujących złożone środki antykoncepcyjne zawierające levonorgestrel lub inne złożone środki antykoncepcyjne.


W badaniach epidemiologicznych stwierdzono również związek pomiędzy stosowaniem złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia zakrzepicy tętniczej (zawał mięśnia sercowego, przejściowe niedokrwienie mózgu). Niezwykle rzadko opisywano występowanie zakrzepicy w obrębie innych naczyń krwionośnych, np. żył i tętnic wątrobowych, krezkowych, nerkowych, mózgowych lub siatkówkowych u kobiet stosujących doustne preparaty antykoncepcyjne. Istnieją rozbieżności w kwestii związku między częstością występowania tych zaburzeń, a stosowaniem hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych.


Do objawów żylnych lub tętniczych zaburzeń zakrzepowych (zakrzepowo-zatorowych) lub naczyniowo-mózgowych należą:


Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne zwiększa się, z:


Ryzyko wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej lub zaburzeń naczyniowo-mózgowych
u pacjentek stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne zwiększa się z:


Obecność jednego poważnego lub jednocześnie kilku czynników ryzyka wystąpienia odpowiednio chorób naczyń żylnych lub tętniczych może być kolejnym przeciwwskazaniem. W takich przypadkach należy również rozważyć możliwość zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego. Kobiety stosujące złożone doustne preparaty antykoncepcyjne należy pouczyć o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego
w przypadku zauważenia objawów zakrzepicy. W przypadku podejrzenia lub rozpoznania zakrzepicy należy zaprzestać stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego. Z uwagi na działanie teratogenne leków przeciwzakrzepowych (kumaryn) należy zastosować inne skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w okresie połogu (w celu uzyskania informacji na temat „Ciąży i laktacji” patrz punkt 4.6).

Do innych zaburzeń sprzyjających wystąpieniu objawów niepożądanych ze strony naczyń krwionośnych należą: cukrzyca, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy i przewlekłe zapalenie jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

Zwiększenie częstości występowania i nasilenie bólów migrenowych w trakcie stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych (które może być objawem zwiastującym udar niedokrwienny mózgu) może wymagać natychmiastowego odstawienia złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego.


Nowotwory

Najważniejszym czynnikiem ryzyka raka szyjki macicy jest zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. Human Papilloma Virus, HPV). Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują, że długotrwałe stosowanie złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Trwają jednak spory dotyczące stopnia w jakim wyniki te zależą od dodatkowych czynników, np. badania w kierunku raka macicy lub zachowań seksualnych z użyciem barierowych metod antykoncepcji.


W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano nieznaczne zwiększenie ryzyka względnego (ang. Relative Risk, RR = 1,24) rozpoznania raka piersi u kobiet, stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat od zakończenia stosowania doustnych preparatów antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi rzadko występuje u kobiet które nie ukończyły 40 lat, zwiększenie liczby rozpoznań tego nowotworu u kobiet aktualnie lub niedawno stosujących złożony doustny preparat antykoncepcyjny jest niewielkie w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Wspomniane badania nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększenie ryzyka może wynikać z wcześniejszego rozpoznania raka piersi u kobiet, stosujących doustne złożone preparaty antykoncepcyjne, działania biologicznego złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych lub obu tych czynników łącznie. Zdiagnozowane przypadki raka sutka u kobiet, które kiedykolwiek stosowały antykoncepcję doustną wykazują zwykle mniejszy stan zaawansowania klinicznego w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały tych środków.


U pacjentek stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne rzadko opisywano występowanie łagodnych nowotworów wątroby oraz, z jeszcze mniejszą częstością, złośliwych nowotworów wątroby. W pojedynczych przypadkach, nowotwory tego typu prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwotoków do jamy brzusznej. Dlatego w rozpoznaniu różnicowym, w razie wystąpienia silnego bólu
w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku do jamy brzusznej u kobiet przyjmujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne należy rozważyć nowotwór wątroby.


Inne zaburzenia

Składnikiem progestagenowym produktu Midiana, tabletki powlekane jest substancja o działaniu antagonistycznym wobec aldosteronu, o właściwościach oszczędzających potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu. Jednak w jednym badaniu klinicznym dotyczącym pacjentek z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, stosujących jednocześnie produkty lecznicze oszczędzające potas stwierdzono niewielkie, nieznaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy w trakcie przyjmowania drospirenonu. Dlatego zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy podczas pierwszego cyklu leczenia pacjentek z niewydolnością nerek oraz stężeniem potasu, przed rozpoczęciem stosowania leku, w pobliżu górnej granicy normy, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych oszczędzających potas.
Patrz również punkt 4.5.


U kobiet z hipertriglicerydemią lub pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku hipertriglicerydemii może występować zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych.


Pomimo, że u wielu kobiet stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne opisywano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, jednak przypadki istotnego klinicznie zwiększenia ciśnienia tętniczego opisywano rzadko. Jedynie w tych rzadkich przypadkach uzasadnione jest zaprzestanie stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych. Jeżeli, podczas stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego u kobiety z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym, stwierdza się stale zwiększone ciśnienie tętnicze lub znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego, oporne na leczenie przeciwnadciśnieniowe, konieczne jest zaprzestanie stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego. W uzasadnionych przypadkach można ponownie rozpocząć stosowanie złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych u pacjentek, u których pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego uzyskano normalizację wartości ciśnienia tętniczego krwi.


Występowanie następujących stanów lub zaostrzenie ich przebiegu opisywano zarówno w okresie ciąży, jak i podczas stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych, jednak nie potwierdzono ich związku ze stosowaniem złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych: żółtaczka i (lub) świąd, związane z zastojem żółci, kamica żółciowa, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana
z otosklerozą.


U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym estrogeny egzogenne mogą wywołać lub nasilić objawy obrzęku naczynioruchowego.


Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby. Nawrót żółtaczki cholestatycznej i (lub) świądu, związanego z zastojem żółci, które uprzednio występowały
w czasie ciąży lub podczas przyjmowania hormonów płciowych wymaga zaprzestania stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych.


Pomimo, że złożone doustne preparaty antykoncepcyjne mogą wpływać na insulinooporność tkanek obwodowych oraz na tolerancję glukozy, nie dowiedziono konieczności zmiany schematu leczenia
u pacjentek z cukrzycą, stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne o małych dawkach (zawierające <0,05 mg etynyloestradiolu). Jednak pacjentki z cukrzycą powinny być poddane dokładnej obserwacji, szczególnie w początkowym okresie stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych.


Podczas stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych opisywano przypadki zaostrzenia przebiegu depresji endogennej, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Niekiedy może wystąpić ostuda, szczególnie u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety z tendencją do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na promieniowanie słoneczne lub ultrafioletowe podczas stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych.


Jedna tabletka opisywanego produktu zawiera 48,17 mg laktozy. Pacjentki z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy, stosujące dietę bezlaktozową powinny uwzględnić tę zawartość laktozy w produkcie.


Jedna tabletka opisywanego produktu zawiera 0,070 mg lecytyny sojowej. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję.


Badanie lekarskie/konsultacja

Przed przystąpieniem do pierwszego lub powtórnego stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski (w tym wywiad rodzinny) oraz badanie z uwzględnieniem przeciwwskazań (patrz punkt 4.3) oraz działań niepożądanych produktu (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych konieczne są regularne badania lekarskie. Należy również zalecić kobiecie uważne zapoznanie się z ulotką dla pacjenta
i stosowanie się do zamieszczonych tam wskazówek.
Częstość oraz charakter badań należy dobrać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi i dostosować indywidualnie.


Należy wyjaśnić pacjentce, że antykoncepcja doustna nie chroni przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) ani innymi chorobami, przenoszonymi drogą płciową.


Zmniejszenie skuteczności

Skuteczność złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu w przypadku,
np. pominięcia dawki, zaburzeń żołądkowo-jelitowych lub jednoczesnego stosowania innych leków
.


Zaburzenia cyklu miesiączkowego

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych mogą wystąpić nieregularne krwawienia (plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowe), szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania tych produktów. Dlatego ocena nieregularnych krwawień może być miarodajna dopiero po upływie okresu adaptacyjnego o długości około 3 cykli.

Jeżeli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują u kobiety, u której uprzednio występowały regularne cykle miesiączkowe, należy rozważyć występowanie przyczyn niehormonalnych
i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży.
Diagnostyka ta może obejmować łyżeczkowanie jamy macicy.

U niektórych kobiet w przerwie między stosowaniem tabletek może nie wystąpić krwawienie
z odstawienia.
Jeżeli złożony doustny preparat antykoncepcyjny przyjmowano zgodnie z zaleceniami przedstawionym w punkcie 4.2, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Tym niemniej jeżeli kobieta nie stosowała złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego zgodnie z zaleceniami, a w przerwie między przyjmowaniem tabletek nie wystąpiło krwawienie z odstawienia lub jeżeli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia z odstawienia, należy wykluczyć ciążę przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wpływ innych produktów leczniczych na działanie leku Midiana, tabletki powlekane

Interakcje pomiędzy doustnymi preparatami antykoncepcyjnymi i innymi lekami mogą prowadzić do krwawień międzymiesiączkowych i (lub) braku skuteczności środka antykoncepcyjnego. W literaturze opisywano następujące interakcje:


Metabolizm wątrobowy

Wiele leków zwiększa klirens hormonów płciowych przez indukcję enzymów mikrosomalnych (fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina i ryfampicyna; okskarbazepina, topiramat, felbamat, rytonawir, gryzeofulwina i produkty ziołowe, zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)).

Opisywano przypadki możliwości wpływu proteazy HIV (np. rytonawir) i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina) oraz kombinacji leków z tych grup na metabolizm wątrobowy.


Krążenie jelitowo- wątrobowe

Na podstawie badań klinicznych stwierdzono, że jednoczesne stosowanie produktu z antybiotykami, takimi jak penicyliny i tetracykliny, zmniejsza krążenie jelitowo-wątrobowe estrogenów, co może powodować zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu.


Kobiety leczone jakimkolwiek lekiem z wyżej wymienionych grup lub pojedynczą substancją czynną powinny, oprócz stosowania produktu Midiana, tabletki powlekane, stosować dodatkową barierową metodę antykoncepcyjną lub zmienić stosowany produkt na inną skuteczną metodę antykoncepcji.
W przypadku kobiet przyjmujących długotrwale produkty zawierające substancje indukujące enzymy wątrobowe należy kontynuować stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji przez 28 dni po zakończeniu leczenia tymi lekami. Kobiety leczone antybiotykami (poza ryfampicyną i gryzeofulwiną) powinny tymczasowo zastosować, oprócz złożonego doustnego preparatu antykoncepcyjnego, dodatkową barierową metodę antykoncepcji w trakcie oraz przez 7 dni po zakończeniu leczenia.
Jeżeli jednoczesne zażywanie danego leku będzie kontynuowane po zakończeniu przyjmowania tabletek produktu Midiana, tabletki powlekane, następne opakowanie należy rozpocząć natychmiast, pomijając stosowaną zwykle przerwę.


Główne metabolity drospirenonu w ludzkim osoczu są wytwarzane bez udziału układu cytochromu
P-450.
Tak więc istnieje jedynie ograniczone prawdopodobieństwo, że inhibitory tego układu enzymatycznego wpływają na metabolizm drospirenonu.


Wpływ leku Midiana, tabletki powlekane na działanie innych produktów leczniczych

Doustne preparaty antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm innych substancji czynnych. Tak więc stężenia osoczowe jak i tkankowe mogą zarówno zwiększyć się (np. cyklosporyny) jak i ulec zmniejszeniu (np. lamotrygina).


Na podstawie badań inhibicji w warunkach in vitro oraz analizy interakcji in vivo w grupie ochotniczek leczonych omeprazolem, symwastatyną oraz midazolamem, jako substratami markerowymi stwierdzono, że ryzyko wpływu drospirenonu w dawce 3 mg na przemiany metaboliczne innych leków jest mało prawdopodobne.


Inne interakcje

Nie wykazano istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy podczas jednoczesnego stosowania drospirenonu oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych
u pacjentek bez niewydolności nerek. Niemniej jednak nie prowadzono badań dotyczących równoczesnego leczenia produktem Midiana, tabletki powlekane oraz antagonistami aldosteronu lub lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas
. W takich przypadkach, podczas pierwszego cyklu leczenia, należy oznaczyć stężenie potasu w surowicy. Patrz również punkt 4.4.


Uwaga: W celu ustalenia możliwych interakcji należy się zapoznać ze stosownymi informacjami, dotyczącymi jednoczesnego stosowania leków.


Badania laboratoryjne

Steroidowe środki antykoncepcyjne mogą wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, np. parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia osoczowe białek (nośnikowych), np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz stężenia frakcji lipidów lub lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów i wskaźniki krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych.

Drospirenon wywołuje zwiększenie aktywności reniny osoczowej i zwiększenie stężenia aldosteronu
w osoczu, spowodowane przez słabe działanie antagonistyczne wobec mineralokortykosteroidów
.


4.6 Ciąża i laktacja


Stosowanie produktu Midiana nie jest wskazane u kobiet w ciąży.


Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Midiana, tabletki powlekane, należy bezzwłocznie przerwać jego stosowanie. W szeroko zakrojonych badaniach epidemiologicznych nie wykazano ani zwiększonego ryzyka wrodzonych wad u dzieci kobiet, stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne przed zajściem w ciążę, ani działania teratogennego przy nieświadomym stosowaniu złożonej antykoncepcji doustnej na początku ciąży. Nie prowadzono tego typu badań z produktem Midiana, tabletki powlekane.


W badaniach na zwierzętach stwierdzono działania niepożądane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych, pochodzących ze wspomnianych badań na zwierzętach nie można wykluczyć działań niepożądanych ze względu na działanie hormonalne substancji czynnych. Jednak doświadczenie kliniczne, dotyczące stosowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych
w okresie ciąży nie wskazuje na występowanie rzeczywistych działań niepożądanych u ludzi
.


Dostępne dane, dotyczące stosowania produktu Midiana, tabletki powlekane u kobiet w ciąży są zbyt ograniczone, by stwierdzić ujemny wpływ tego produktu na przebieg ciąży oraz stan zdrowia płodu lub noworodka. Do chwili obecnej brak jest stosownych danych epidemiologicznych.


Złożone doustne preparaty antykoncepcyjne mogą wpływać na laktację, zmniejszając ilość i zmieniając skład pokarmu. Dlatego na ogół nie należy zalecać ich stosowania do czasu zakończenia karmienia piersią. Niewielkie ilości steroidowych preparatów antykoncepcyjnych i (lub) ich metabolitów mogą wydzielać się z mlekiem kobiet stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne. Takie ilości mogą oddziaływać na dziecko.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Ciężkie działania niepożądane u kobiet, stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne przedstawiono w punkcie 4.4.


Opisywano następujące działania niepożądane podczas skojarzonego stosowania drospirenonu
i etynyloestradiolu:


Klasyfikacja układów
i narządów

Częstość występowania

 

 

Często

>1/100 do <1/10

Niezbyt często

>1/1000 do <1/100

Rzadko

>1/10 000 do <1/1 000

Zaburzenia układu immunologicznego

  

  

astma

Zaburzenia endokrynologiczne

zaburzenia miesiączkowania, krwawienia międzymiesiączkowe

ból piersi

  

wydzielina z piersi

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy,

spadek nastroju

zmiany popędu płciowego

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

  

  

niedosłuch

Zaburzenia naczyniowe

migrena

nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze

choroba zakrzepowo-zatorowa

Zaburzenia żołądka i jelit

nudności

wymioty


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

trądzik,

egzema,

świąd

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

upławy,

kandydoza pochwy

zapalenie pochwy

 

 

Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania

 

 

zatrzymanie płynów,

zmiany masy ciała

 

 


U kobiet, stosujących złożone doustne preparaty antykoncepcyjne, opisywano występowanie, wcześniej omówionych, następujących ciężkich działań niepożądanych:


Rak piersi rozpoznaje się nieznacznie częściej w grupie kobiet stosujących doustne preparaty antykoncepcyjne. Ponieważ rak piersi rzadko występuje u kobiet, które nie ukończyły 40. roku życia wzrost ryzyka jest niewielki po uwzględnieniu całkowitego ryzyka raka piersi. Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych nie jest znany. Dalsze informacje, patrz punkt 4.3 oraz 4.4.


4.9 Przedawkowanie


Nie zgłaszano dotychczas przypadków przedawkowania skojarzonych preparatów antykoncepcyjnych zawierających drospirenon i etynyloestradiol. W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono żadnych ciężkich, objawów przedawkowania produktu. Na podstawie doświadczeń, dotyczących przedawkowania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych wiadomo, że mogą wystąpić następujące objawy: nudności, wymioty oraz, u młodych dziewcząt, lekkie krwawienie z dróg rodnych. Nie ma antidotum,
a dalsze postępowanie obejmuje leczenie objawowe.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna (ATC): Progestageny i estrogeny, dawki stałe

Kod ATC: G03AA12

Indeks Pearl’a (zawodność metody): 0,09 (górny dwustronny przedział ufności 95%: 0,32)

Ogólny indeks Pearl’a (zawodność metody + błąd pacjenta): 0,57 (górny dwustronny przedział ufności 95%: 0,90).


Działanie antykoncepcyjne produktu Midiana, tabletki powlekane jest wynikiem interakcji kilku czynników, z których do najważniejszych należy hamowanie owulacji i zmiany w obrębie endometrium.

Produkt Midiana, tabletki powlekane, to złożony doustny preparat antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol oraz progestagen drospirenon. W dawkach terapeutycznych drospirenon wykazuje również działanie antyandrogenne oraz niewielkie antymineralokortykosteroidowe. Nie ma natomiast właściwości estrogennych, glikokortykosteroidowych oraz antyglikokortykosteroidowych. Dzięki tym właściwościom profil farmakologiczny drospirenonu jest zbliżony do naturalnego hormonu progesteronu.


Wyniki badań klinicznych mogą przemawiać za istnieniem niewielkich właściwości antymineralokortykosteroidowych produktu Midiana, tabletki powlekane, wywołujących łagodne działanie antymineralokortykosteroidowe.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Drospirenon:


Wchłanianie

Po podaniu doustnym następuje szybkie, niemal całkowite wchłanianie drospirenonu. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy, wynoszące 37 ng/ml występuje po około 1-2 godz. od zażycia pojedynczej dawki. Podczas jednego cyklu stosowania środka maksymalne stężenie drospirenonu
w surowicy w stanie stacjonarnym, wynoszące około 60 ng/ml występuje po około 7-14 godzinach.
Biodostępność drospirenonu wynosi pomiędzy 76 a 85%. Spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną drospirenonu.


Dystrybucja

Po podaniu doustnym zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy przebiega dwufazowo, a końcowe okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 1,6±0,7 i 27,0±7,5 godzin. Drospirenon występuje w postaci związanej z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości tej substancji czynnej w surowicy występuje w postaci niezwiązanego steroidu. Zwiększenie SHBG, indukowane etynyloestradiolem, pozostaje bez wpływu na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.


Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu to kwasowa postać drospirenonu, powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu; oba związki powstają bez udziału układu cytochromu P-450. Drospirenon jest w niewielkim stopniu metabolizowany przez układ cytochromu P-450 3A4; w warunkach in vitro wykazano zdolność drospirenonu do hamowania cytochromalnych układów enzymatycznych P-450 1Al, P-450 2C9 i P-450 2C19.


Wydalanie

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2 do 1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem oraz z kałem wynosi około
40 godz.


Warunki stanu stacjonarnego

Podczas jednego cyklu stosowania środka maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym, wynoszące około 70 ng/ml występuje po około 8 dniach stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3 (iloraz końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek).


Etynyloestradiol:


Wchłanianie

Po podaniu doustnym następuje szybkie i całkowite wchłanianie etynyloestradiolu. Maksymalne stężenie (po podaniu 30 μg) substancji w osoczu, wynoszące około 100 pg/ml występuje w ciągu 1-2 godzin po podaniu. Etynyloestradiol podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia, który wykazuje znaczne zróżnicowanie osobnicze. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%.


Dystrybucja

Objętość dystrybucji etynyloestradiolu jest znaczna i wynosi 5 l/kg, a wiązanie z białkami osocza wynosi około 98%. Etynylestradiol indukuje wątrobową syntezę SHBG i CBG. Podczas stosowania etynyloestradiolu w dawce 30 µg stężenie SHBG w osoczu zwiększa się z 70 do około 350 nmol/l.

Niewielkie ilości etynyloestradiolu przenikają do mleka matki (0,02% dawki).


Metabolizm

Etynyloestradiol jest całkowicie metabolizowany (klirens osoczowy wynosi 5 ml/min/kg).


Wydalanie

Praktycznie nie stwierdza się wydalania etynyloestradiolu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dzień. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20 godzin.


Warunki stanu stacjonarnego

Warunki stanu stacjonarnego ustalają się w drugiej połowie cyklu stosowania leku, kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym około 1,4 do 2,1.


Szczególne grupy pacjentów


Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny Ccr = 50-80 ml/min) było zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością tego narządu (Ccr > 80 ml/min). Stężenie drospirenonu w surowicy kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Ccr = 30-50 ml/min) było średnio o 37% większe niż w przypadku kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Stosowanie drospirenonu nie wykazywało żadnego istotnego klinicznie wpływu na stężenie potasu
w surowicy.


Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) średnie stężenie w osoczu w funkcji czasu jest zbliżone do wartości obserwowanych u kobiet z prawidłową czynnością wątroby. Wartości Cmax obserwowane w fazie absorpcji i dystrybucji były do siebie zbliżone. W ostatniej fazie dystrybucji zmniejszenie stężenia drospirenonu było około 1,8 razy większe
u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po jednorazowym podaniu doustnym (C/F) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby.

Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu w grupie ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie miało wpływu na powstanie istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy.

Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz jednoczesnego leczenia spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy.

Z przytoczonych danych można wywnioskować, że skojarzone podanie drospirenonu
z etynyloestradiolem jest dobrze tolerowane u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh)
.


Grupy etniczne

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu i etynyloestradiolu po podaniu jednorazowym
i wielokrotnym badano u młodych, zdrowych kobiet rasy kaukaskiej i pochodzących z Japonii.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W badaniach laboratoryjnych na zwierzętach stwierdzono, że działanie drospirenonu oraz etynyloestradiolu nie wykraczało poza znane działanie farmakologiczne. Szczególnie w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono działanie toksyczne wobec zarodków i płodów zwierząt, uznane za specyficzne dla każdego gatunku. W badaniu ekspozycji na dawki drospirenonu,
w dawkach większych niż stosowane w produkcie Midiana, tabletki powlekane, odnotowano wpływ na różnicowanie płciowe płodów szczurów; działanie to nie występowało u małp
.


6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana, kukurydziana

Skrobia kukurydziana

Powidon K 25,

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Makrogol 3350

Lecytyna sojowa


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


18 miesięcy


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Produkt Midiana 3 mg/0,03 mg, tabletki powlekane, pakowany jest w blistry PVC/PVDC/Aluminium po 21 tabletek.

Blistry pakowane są do pudełek tekturowych z torebką do przechowywania blistrów, dołączoną do każdego pudełka.


Wielkości opakowań:

21 tabletek powlekanych,

3 x 21 tabletek powlekanych

6 x 21 tabletek powlekanych


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny
z lokalnymi przepisami.


7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.

ul. ks. J. Poniatowskiego 5

05-825 Grodzisk Mazowiecki

Polska


8. NUMER(NUMERY) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 16692


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-04-12


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-04-12