CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda butelka o pojemności 100 ml produktu Aflobax zawiera 513,0 mg lewofloksacyny półwodnej, w ilości odpowiadającej 500,0 mg lewofloksacyny (5 mg/ml).


Roztwór zawiera 9 mg/ml chlorku sodu.


Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do infuzji.

Aflobax jest przejrzystym, żółtawozielonym roztworem.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


U osób dorosłych, u których wskazane jest leczenie dożylne, Aflobax w postaci roztworu do infuzji przeznaczony jest do leczenia następujących zakażeń, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na lewofloksacynę, o lekkim do umiarkowanego nasileniu:



Podejmując decyzję o leczeniu produktem leczniczym Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, należy uwzględniać obowiązujące w danym kraju lub lokalnie standardy stosowania leków przeciwbakteryjnych.


Lewofloksacyna, podobnie jak inne leki z grupy fluorochinolonów, nie jest lekiem pierwszego wyboru i powinna być zastrzeżona do stosowania w szczególnych przypadkach. Stosowanie wskazane jest jedynie wtedy, gdy inne antybiotyki nie wykazują skuteczności in vitro lub są nieodpowiednie lub uciążliwe w stosowaniu z powodu toksyczności lub działań niepożądanych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, podaje się w powolnej infuzji dożylnej raz lub dwa razy na dobę. Dawkowanie zależy od rodzaju i stopnia ciężkości zakażenia oraz wrażliwości drobnoustrojów przypuszczalnie wywołujących zakażenie. W zależności od stanu zdrowia pacjenta, podawanie dożylne, stosowane w początkowym okresie leczenia, zwykle można następnie zastąpić leczeniem doustnym.


Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia różni się w zależności od przebiegu choroby. Zgodnie z ogólnymi zasadami antybiotykoterapii, stosowanie produktu leczniczego Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, należy kontynuować co najmniej 48 do 72 godzin po ustąpieniu gorączki lub likwidacji drobnoustrojów.


Sposób podawania

Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, wskazany jest do stosowania jedynie w powolnej infuzji dożylnej raz lub dwa razy na dobę. Infuzję należy podawać przez co najmniej 30 minut dla dawki 250 mg lewofloksacyny lub 60 minut dla dawki 500 mg lewofloksacyny w postaci roztworu do infuzji (patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Można po kilku dniach zmienić drogę podania ze stosowanej początkowo infuzji, na drogę doustną, stosując te same dawki, zgodnie ze stanem pacjenta.


Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2 i zgodność z innymi roztworami, patrz punkt 6.6.


Dawkowanie

Poniżej zamieszczono zalecenia dotyczące dawkowania produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji.

Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min)

Wskazania

Dawkowanie dobowe

(w zależności od ciężkości)

Pozaszpitalne zapalenie płuc

500 mg raz lub dwa razy na dobę

Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek

250 mg1 raz na dobę

Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego

500 mg raz na dobę

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

500 mg dwa razy na dobę

1 W ciężkich zakażeniach należy rozważyć zwiększenie dawki. 

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min)

Klirens kreatyniny

Schemat dawkowania

250 mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

Pierwsza dawka 250 mg

Pierwsza dawka 500 mg

Pierwsza dawka 500 mg

5020 ml/min

Następnie: 125 mg/24 h

Następnie: 250 mg/24 h

Następnie:250 mg/12 h

1910 ml/min

Następnie: 125 mg/48 h

Następnie: 125 mg/24 h

Następnie:125 mg/12 h

<10 ml/min (w tym hemodializa oraz CADO 1

Następnie: 125 mg/48 h

Następnie: 125 mg/24 h

Następnie:125 mg/24 h

1 Nie ma konieczności podawania dodatkowej dawki po przeprowadzeniu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CADO).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ lewofloksacyna nie jest metabolizowana w istotnym stopniu w wątrobie i jest wydalana głównie przez nerki.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku, oprócz wynikającej z uwzględnienia czynności nerek. (Patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT).


Dawkowanie u dzieci

Aflobax jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu (patrz punkt 4.3).


4.3 Przeciwwskazania


Produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, nie należy stosować:



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W najcięższych przypadkach pneumokokowego zapalenia płuc stosowanie produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, może nie być optymalną metodą leczenia.


W zakażeniach szpitalnych wywołanych przez P. aeruginosa może być konieczne leczenie skojarzone.


Czas infuzji

Zalecany czas infuzji wynosi co najmniej 30 minut dla dawki 250 mg lewofloksacyny (50 ml roztworu do infuzji) lub 60 minut dla dawki 500 mg lewofloksacyny (100 ml roztworu do infuzji). Wiadomo, że podczas podawania dożylnego ofloksacyny może wystąpić tachykardia i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego. Rzadko w wyniku nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego może dojść do zapaści krążeniowej. Jeśli ciśnienie tętnicze nagle obniży się podczas dożylnego podawania lewofloksacyny (l-izomer ofloksacyny), infuzję należy natychmiast przerwać.

Zapalenie jelita wywołane przez Clostridium difficile

Biegunka, szczególnie jeśli ma ciężki przebieg, jest uporczywa i (lub) krwawa i wystąpiła podczas leczenia produktem Aflobax lub po jego zakończeniu, może być objawem choroby związanej z zakażeniem Clostridium difficile, którego najcięższą postacią jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.

Jeśli podejrzewa się rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, i zastosować leczenie podtrzymujące oraz niezwłocznie rozpocząć swoistą terapię (np. doustne podanie wankomycyny). Leki hamujące perystaltykę są w tej sytuacji przeciwwskazane.


Zapalenie ścięgien

Rzadko może wystąpić zapalenie ścięgien. Najczęściej obejmuje ono ścięgno Achillesa i może prowadzić do zerwania ścięgna. Ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów stosujących równocześnie kortykosteroidy. Pacjentów leczonych produktem Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, należy uważnie kontrolować. W razie wystąpienia objawów zapalenia ścięgien, każdy pacjent powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym. W przypadku podejrzenia zapalenia ścięgien, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, i rozpocząć odpowiednie leczenie chorego ścięgna (np. unieruchomienie).


Pacjenci ze skłonnościami do drgawek

Stosowanie produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, jest przeciwwskazane u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak inne chinolony, lewofloksacynę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze skłonnością do drgawek. Dotyczy to na przykład pacjentów z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego, pacjentów leczonych jednocześnie fenbufenem lub podobnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi albo innymi lekami obniżającymi mózgowy próg drgawkowy, takimi jak teofilina (patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji). Jeśli wystąpią napady drgawek, należy przerwać leczenie lewofloksacyną.


Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

U pacjentów z utajonym lub jawnym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej mogą wystąpić reakcje hemolityczne w trakcie podawania leków przeciwbakteryjnych z grupy chinolonów. U osób tych należy stosować lewofloksacynę z zachowaniem ostrożności.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Lewofloksacyna wydalana jest głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy modyfikować dawki produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji.


Reakcje nadwrażliwości

Lewofloksacyna może powodować ciężkie, mogące zakończyć się śmiercią, reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy aż do wstrząsu anafilaktycznego), rzadko występujące po podaniu dawki początkowej (patrz punkt 4.8). Pacjent powinien niezwłocznie przerwać przyjmowanie leku i skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub lekarzem pogotowia ratunkowego, w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia ratunkowego.


Hipoglikemia

Podobnie jak w przypadku wszystkich chinolonów, zgłaszano występowanie hipoglikemii, zazwyczaj u pacjentów z cukrzycą, leczonych równocześnie doustnym lekiem hipoglikemizującym (np. glibenklamidem) lub insuliną. U tych pacjentów z cukrzycą zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. (Patrz punkt 4.8).


Zapobieganie nadwrażliwości na światło

Chociaż u pacjentów przyjmujących lewofloksacynę rzadko występują reakcje nadwrażliwości na światło, zaleca się, aby pacjent unikał niepotrzebnego narażania się na działanie intensywnego światła słonecznego lub sztucznego promieniowania UV (np. lampy kwarcowe, solarium), w celu zapobiegania wystąpieniu nadwrażliwości na światło.


Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Z powodu możliwości zwiększenia wskaźników krzepnięcia (PT, INR) i (lub) krwawienia u pacjentów otrzymujących produkt Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, razem z antagonistami witaminy K (np. warfaryną), należy kontrolować krzepliwość krwi podczas jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji).


Każda fiolka produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, zawiera 354 mg sodu, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę o małej zawartości sodu.


Reakcje psychotyczne

Zgłaszano występowanie reakcji psychotycznych u pacjentów otrzymujących chinolony, w tym lewofloksacynę. Bardzo rzadko reakcje te nasilały się, aż do wystąpienia myśli samobójczych oraz zachowań zagrażających życiu – czasem nawet po podaniu pojedynczej dawki lewofloksacyny (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, należy przerwać stosowanie lewofloksacyny i podjąć odpowiednie leczenie. Zaleca się ostrożność podczas stosowania lewofloksacyny u pacjentów z psychozą lub u pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie chorobę psychiczną.


Wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny, u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak na przykład:

- wrodzony zespół długiego odstępu QT,

- równoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, makrolidy),

- nieskorygowane zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia),

- podeszły wiek,

- choroby serca (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia).

(Patrz punkt 4.2 Pacjenci w podeszłym wieku, punkt 4.5, punkt 4.8, punkt 4.9).


Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących fluorochinolony, w tym lewofloksacynę, zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej, czuciowej lub czuciowo-ruchowej, o nagłym początku. U pacjentów, u których występują objawy neuropatii należy przerwać stosowanie lewofloksacyny, aby zapobiec rozwojowi nieodwracalnych zmian.


Opioidy

U pacjentów leczonych lewofloksacyną, mogą występować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania opioidów w moczu. Konieczne może być potwierdzenie dodatnich wyników badania opioidów za pomocą bardziej swoistych metod.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W związku ze stosowaniem lewofloksacyny zgłaszano występowanie przypadków martwicy wątroby i zagrażającej życiu niewydolności wątroby, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi, np. posocznicą (patrz punkt 4.8). Należy przerwać leczenie i skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów choroby wątroby, takich jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wpływ innych produktów leczniczych na Aflobax


Teofilina, fenbufen lub podobne niesteroidowe leki przeciwzapalne

W badaniach klinicznych nie wykazano interakcji farmakokinetycznych lewofloksacyny z teofiliną. Podczas równoczesnego podawania chinolonów z teofiliną, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy może jednak wystąpić wyraźne obniżenie progu drgawkowego. Stężenie lewofloksacyny podawanej razem z fenbufenem było wyższe o około 13% od stężenia po podaniu samej lewofloksacyny.


Probenecyd i cymetydyna

Probenecyd i cymetydyna wywierają statystycznie istotny wpływ na wydalanie lewofloksacyny. Cymetydyna zmniejsza klirens nerkowy lewofloksacyny o 24%, a probenecyd o 34%. Przyczyną tego zjawiska jest zdolność hamowania przez oba leki wydzielania kanalikowego lewofloksacyny. Z badań klinicznych wynika jednak, że ten wpływ na farmakokinetykę leku w stosowanych dawkach może nie mieć klinicznego znaczenia.

Należy zachować ostrożność, jeśli lewofloksacyna jest stosowana jednocześnie z innymi lekami zmniejszającymi wydzielanie kanalikowe, takimi jak probenecyd czy cymetydyna, zwłaszcza u osób z niewydolnością nerek.


Inne istotne informacje

W badaniach klinicznych dotyczących farmakologii wykazano, że jednoczesne stosowanie następujących leków nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lewofloksacyny: węglan wapnia, digoksyna, glibenklamid, ranitydyna.


Wpływ produktu Aflobax na inne produkty lecznicze


Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego podawania lewofloksacyny okres półtrwania cyklosporyny wydłużał się o 33%.


Antagoniści witaminy K

Podczas jednoczesnego leczenia lewofloksacyną i antagonistami witaminy K (np. warfaryną) zgłaszano wzrost wskaźników krzepnięcia (czas i wskaźnik protrombinowy) i (lub) wystąpienia krwawienia. Objawy te mogą być ciężkie. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K należy kontrolować wskaźniki krzepnięcia (patrz punkt 4.4).


Leki wydłużające odstęp QT

Podobnie jak inne fluorochinolony, lewofloksacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, makrolidy). (Patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT).


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Badania dotyczące reprodukcji u zwierząt nie wykazały szczególnych zagrożeń. Jednakże biorąc pod uwagę brak danych u ludzi i ze względu na potwierdzone ryzyko uszkodzenia przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, nie należy stosować u kobiet w ciąży. Patrz punkt 4.3 i 5.3.


Laktacja

Ze względu na brak danych u ludzi oraz ze względu na potwierdzone ryzyko uszkodzenia przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, apatia, zaburzenia widzenia) mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji i dlatego mogą stanowić ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie (np. prowadzenie pojazdu lub obsługiwanie maszyn).


4.8 Działania niepożądane


Informacje podane poniżej opierają się na badaniach klinicznych, w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów oraz na doświadczeniach zebranych po wprowadzeniu leku do obrotu.


Działania niepożądane przedstawione są w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów narządowych MedDRA.


W niniejszej tabeli częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: zakażenia grzybicze (oraz namnażanie się innych opornych drobnoustrojów).


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia, eozynofilia.

Rzadko: trombocytopenia, neutropenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza.

Częstość nieznana: pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna.


Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4).

Reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne mogą czasami wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki.

Częstość nieznana: nadwrażliwość (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: brak łaknienia.

Bardzo rzadko: hipoglikemia, szczególnie u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: bezsenność, nerwowość.

Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja, stan splątania, pobudzenie, lęk.

Bardzo rzadko: reakcje psychotyczne z zachowaniem zagrażającym życiu, w tym wyobrażenia lub próby samobójcze (patrz punkt 4.4), omamy.


Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, senność.

Rzadko: drgawki, drżenie, parestezje.

Bardzo rzadko: obwodowa neuropatia czuciowa lub czuciowo-motoryczna, zaburzenia smaku, w tym odczuwania smaku, zaburzenia węchu, w tym brak węchu.


Zaburzenia oka

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia.


Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia obwodowego.

Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu.

Częstość nieznana: szumy uszne.


Zaburzenia serca

Rzadko: tachykardia.

Częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT oraz punkt 4.9).


Zaburzenia naczyniowe

Często: zapalenie żył.

Rzadko: niedociśnienie.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: skurcz oskrzeli, duszność.

Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.


Zaburzenia żołądka i jelit

Często: biegunka, nudności.

Niezbyt często: wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia, zaparcia.

Rzadko: biegunka – krwotoczna, co w bardzo rzadkich przypadkach może wskazywać na zapalenie jelit, w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelit.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, GGT).

Niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby.

Częstość nieznana: żółtaczka i ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby, zgłaszane podczas stosowania lewofloksacyny, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: wysypka, świąd.

Rzadko: pokrzywka.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości na światło.

Częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, nadpotliwość.

Reakcje dotyczące skóry i błon śluzowych mogą czasami wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki.


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: zaburzenia ścięgien (patrz punkt 4.4), w tym zapalenie ścięgien (np. ścięgna Achillesa), ból stawów, ból mięśni.

Bardzo rzadko: zerwanie ścięgna (patrz punkt 4.4); to działanie niepożądane może wystąpić w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia i może być obustronne; osłabienie siły mięśni, mogące być szczególnie ważne u pacjentów z miastenią.

Częstość nieznana: rabdomioliza.


Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek (np. z powodu śródmiąższowego zapalenia nerek).


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

Niezbyt często: astenia.

Bardzo rzadko: gorączka.

Częstość nieznana: ból (w tym ból pleców, ból w klatce piersiowej i bóle kończyn).

Inne działania niepożądane, związane z podawaniem fluorochinolonów


4.9. Przedawkowanie


Na podstawie badań ostrej toksyczności u zwierząt lub klinicznych badań farmakologicznych przeprowadzonych z zastosowaniem dawek produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, większych niż terapeutyczne, najważniejszymi objawami, których można się spodziewać w wyniku zatrucia lewofloksacyną, są objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (takie jak splątanie, zaburzenia równowagi, zaburzenia świadomości oraz napady drgawkowe), wydłużenie odstępu QT, jak również reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i nadżerki błony śluzowej.


W razie przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe. Ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QT należy zastosować monitorowanie EKG. W celu ochrony błony śluzowej żołądka można zastosować leki zobojętniające. Hemodializa, w tym dializa otrzewnowa i CADO nie są skuteczne w usuwaniu lewofloksacyny z organizmu. Nie ma swoistej odtrutki.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: chinolony przeciwbakteryjne, fluorochinolony.

Kod ATC: J01MA12


Lewofloksacyna jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym z grupy fluorochinolonów, S( )enancjomerem racemicznej substancji leczniczej, jaką jest ofloksacyna.


Mechanizm działania

Jako związek o działaniu antybakteryjnym z grupy fluorochinolonów, lewofloksacyna działa na kompleks DNA-gyraza DNA oraz na topoizomerazę IV.


Związek farmakokinetyki z farmakodynamiką

Stopień działania bakteriobójczego lewofloksacyny zależy od stosunku maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą (AUC) do najmniejszego stężenia hamującego (MIC).


Mechanizm oporności

Główny mechanizm oporności wynika z mutacji gyr-A. In vitro występuje oporność krzyżowa między lewofloksacyną i innymi fluorochinolonami. Z powodu mechanizmu działania, ogólnie nie występuje oporność krzyżowa pomiędzy lewofloksacyną i innymi grupami leków przeciwbakteryjnych.


Stężenia graniczne

Zalecane przez EUCAST wartości graniczne MIC lewofloksacyny, oddzielające szczepy wrażliwe od szczepów o średniej wrażliwości oraz szczepy o średniej wrażliwości od szczepów opornych, przedstawione są w poniższej tabeli stężeń MIC (mg/l).


Kliniczne stężenia graniczne MIC lewofloksacyny, według EUCAST (2006-06-20):


Drobnoustrój

Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriaceae

1 mg/l

>2 mg/l

Pseudomonas spp.

1 mg/l

>2 mg/l

Acinetobacter spp.

1 mg/l

>2 mg/l

Staphylococcus spp.

1 mg/l

>2 mg/l

S. pneumoniae 1

2 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G

1 mg/l

>2 mg/l

H. influenzae
M. catarrhalis 2

1 mg/l

>1 mg/l

Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem3

1 mg/l

>2 mg/l

1 stężenie graniczne między szczepami wrażliwymi i średnio wrażliwymi zwiększono z 1,0 do 2,0, aby zapobiec podziałowi rozkładu MIC u dzikich szczepów. Stężenia graniczne odnoszą się do leczenia dużymi dawkami.

2 Występowanie szczepów z wartościami MIC powyżej stężenia granicznego między szczepami wrażliwymi i średnio wrażliwymi jest bardzo rzadkie i nie było dotąd zgłaszane. Identyfikację drobnoustroju i badanie wrażliwości na lek przeciwbakteryjny należy powtórzyć w przypadku każdego z wyizolowanych szczepów, a w przypadku potwierdzenia wyniku, wyizolowany szczep należy przesłać do laboratorium referencyjnego.

3 Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są one niezależne od rozkładów MIC u określonych gatunków. Dotyczą one wyłącznie drobnoustrojów, dla których nie ustalono swoistej dla gatunku wartości MIC i nie należy ich odnosić do gatunków, dla których badanie wrażliwości nie jest zalecane lub dla których brak wystarczających dowodów skuteczności wobec danego gatunku (Enterococcus, Neisseria, Gram-ujemne bakterie beztlenowe)


Stężenia graniczne MIC lewofloksacyny zalecane przez CLSI (ang. Clinical And Laboratory Standards Institute, wcześniej NCCLS), oddzielające szczepy wrażliwe od średnio wrażliwych oraz średnio wrażliwe od opornych, przedstawiono w poniższej tabeli w badaniu MIC (µg/ml) lub badaniu metodą dyfuzji z krążka (średnica strefy [mm] z użyciem krążka nasyconego 5 µg lewofloksacyny).


Wartości graniczne MIC i średnicy dyfuzji lewofloksacyny z krążka, zalecane przez CLSI (M100-S17, 2007):


Drobnoustrój

Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriaceae

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

Nie Enterobacteriaceae

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

Acinetobacter spp.

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

Stenotrophomonas maltophilia

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

Staphylococcus spp.

1 µg/ml

19 mm

4 µg/ml

15 mm

Enterococcus spp.

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

H. influenzae

M. catarrhalis 1

2 µg/ml

17 mm


Streptococcus pneumoniae

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

Streptococcus beta-hemolizujące 

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

1 Brak lub rzadkie występowanie szczepów opornych uniemożliwia wyznaczenie wyników w kategoriach innych niż „wrażliwe”. W przypadku szczepów, dla których uzyskuje się wynik sugerujący kategorię „niewrażliwości”, identyfikacja drobnoustroju i badanie wrażliwości na lek przeciwbakteryjny należy potwierdzić w laboratorium referencyjnym z zastosowaniem referencyjnej metody rozcieńczeń wg CLSI.


Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Występowanie oporności wśród wybranych szczepów może różnić się w zależności od położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie, dlatego pożądane jest posiadanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby, należy korzystać z opinii eksperta w przypadku, kiedy ze względu na lokalne występowanie oporności, przydatność produktu w niektórych rodzajach zakażeń może być wątpliwa.


Gatunki zwykle wrażliwe

Gram-dodatnie bakterie tlenowe

Staphylococcus aureus* wrażliwe na metycylinę

Staphylococcus saprophyticus

Paciorkowce, grupa C i G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes *

Gram-ujemne bakterie tlenowe

Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae *

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bakterie beztlenowe

Peptostreptococcus

Inne

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum


Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Gram-dodatnie bakterie tlenowe

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus oporne na metycylinę

Staphylococcus spp. koagulazo-ujemne

Gram-ujemne bakterie tlenowe

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bakterie beztlenowe

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$


Skuteczność kliniczną wykazano dla szczepów wrażliwych wyizolowanych w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych.

$ Naturalna średnia wrażliwość.

+ Oporność ponad 50%.

Inne informacje

W zakażeniach szpitalnych wywołanych przez P. aeruginosa może być konieczne zastosowanie leczenia skojarzonego.


    1. Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Lewofloksacyna podana doustnie wchłania się szybko i niemal całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny. Całkowita biodostępność wynosi około 100%. Kinetyka lewofloksacyny przebiega liniowo w zakresie dawek 50 do 600 mg.


Dystrybucja

Około 30%-40% lewofloksacyny wiąże się z białkami osocza. Podczas wielokrotnego podawania 500 mg lewofloksacyny raz na dobę obserwowano nieistotną kumulację. Istnieje niewielka, ale możliwa do przewidzenia kumulacja lewofloksacyny po podaniu dawek 500 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany jest po trzech dniach.


Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Przenikanie do błony śluzowej oskrzeli i płynu powlekającego pęcherzyki płucne

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w błonie śluzowej oskrzeli i płynie powlekającym pęcherzyki płucne po podaniu doustnym 500 mg wynosiło odpowiednio 8,3 µg/g i 10,8 µg/g. Stężenia te osiągane były po około 1 godzinie po podaniu leku.


Przenikanie do tkanki płucnej

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w tkance płucnej po podaniu doustnym 500 mg wynosiło około 11,3 µg/g i osiągane było po 4 do 6 godzin od podania leku. Stężenie w płucach znacznie przekraczało stężenie w osoczu.


Przenikanie do płynu wewnątrz pęcherzy

Po trwającym 3 dni leczeniu dawką 500 mg, maksymalne stężenia lewofloksacyny w płynie z pęcherzy równe odpowiednio około 4,0 i 6,7 µg/ml osiągane były 2-4 godziny po podawaniu odpowiednio raz lub dwa razy na dobę.


Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego

Lewofloksacyna słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.


Przenikanie do tkanki gruczołu krokowego

Po podaniu doustnym 500 mg lewofloksacyny raz na dobę przez trzy dni, średnie stężenie w tkance gruczołu krokowego wynosiło 8,7 µg/g, 8,2 µg/g i 2,0 µg/g odpowiednio po 2 godzinach, 6 godzinach i 24 godzinach; średni stosunek stężeń w tkance gruczołu krokowego do stężeń w surowicy wynosił 1,84.


Stężenie w moczu

Średnie stężenia w moczu po 8-12 godzinach po podaniu pojedynczych dawek lewofloksacyny 150 mg, 300 mg i 500 mg wynosiły odpowiednio 44 mg/l, 91 ml/l i 200 mg/l.


Metabolizm

Lewofloksacyna metabolizowana jest w bardzo małym stopniu do demetylolewofloksacyny oraz N tlenku lewofloksacyny. Metabolity te stanowią mniej niż 5% dawki wydalonej z moczem. Lewofloksacyna jest stabilna stereochemicznie i nie ulega inwersji chiralnej.


Wydalanie

Po podaniu doustnym i dożylnym, lewofloksacyna wydalana była z osocza stosunkowo powoli (T½ = 6-8 godzin). Wydalanie zachodzi głównie przez nerki (>85% podanej dawki).


Brak istotnych różnic w farmakokinetyce lewofloksacyny po podaniu doustnym i dożylnym. Oznacza to, że obie drogi podania można stosować wymiennie.


Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Na farmakokinetykę lewofloksacyny wpływa niewydolność nerek. Wraz z pogarszaniem się czynności nerek zmniejsza się wydalanie nerkowe i klirens leku, a okres półtrwania zwiększa się, jak podano w poniższej tabeli:


ClCR [ml/min]

<20

20-40

50-80

ClCR [ml/min]

13

26

57

T1/2 [h]

35

27

9


Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Brak istotnych różnic w kinetyce lewofloksacyny u pacjentów młodszych i pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem zmian wynikających z różnic w klirensie kreatyniny.


Różnice w zależności od płci

Oddzielna analiza u osób płci męskiej i żeńskiej wykazała małą do marginalnej różnicę w farmakokinetyce lewofloksacyny w zależności od płci. Nie ma danych, że różnice te są klinicznie istotne.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra

Średnia dawka letalna (LD50) dla myszy i szczurów po dożylnym podaniu lewofloksacyny mieściła się w zakresie 250 400 mg/kg mc., u psów wartość LD50 wynosiła około 200 mg/kg mc./dobę, a jedno z dwóch zwierząt otrzymujących tą dawkę padło.

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono trwające miesiąc badania, w których podawano lek drogą dożylną szczurom (dawki 20, 60, 180 mg/kg mc./dobę) i małpom (dawki 10, 25, 63 mg/kg mc./dobę) oraz trzymiesięczne badanie u szczurów (dawki 10, 30, 90 mg/kg mc./dobę).


Za poziom nie wywołujący działania szkodliwego (NOEL, ang. no observed adverse effect levels) w badaniach przeprowadzonych na szczurach uznano dawki 20 i 30 mg/kg mc./dobę, w badaniach odpowiednio jedno- i trzymiesięcznych. W obu badaniach, obserwowano odkładanie się kryształów w moczu podczas podawania w dawkach 20 mg/kg mc./dobę i wyższych. Duże dawki (180 mg/kg mc./dobę stosowane przez miesiąc lub 30 mg/kg mc./dobę i większe stosowane przez 3 miesiące) wywoływały nieznaczne zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrost masy ciała. W badaniach hematologicznych wykazano zmniejszenie liczny erytrocytów i zwiększenie liczby leukocytów i retikulocytów pod koniec badania trwającego miesiąc, ale nie w badaniu trzymiesięcznym.


Za poziom nie wywołujący działania szkodliwego uznano u małp dawki 63 mg/kg mc./dobę, po których obserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie przyjmowania pokarmu i wody.


Toksyczny wpływ na reprodukcję

Po podaniu doustnym w dawce 360 mg/kg mc./dobę lub podaniu dożylnym w dawce 100 mg/kg mc./dobę lewofloksacyna nie wykazywała żadnego niepożądanego wpływu na płodność lub czynności rozrodcze u szczurów. Podawane doustnie dawki 810 mg/kg mc./dobę oraz dożylnie dawki 160 mg/kg mc./dobę nie wykazały działania teratogennego lewofloksacyny u szczurów.


U królików obserwowano działanie teratogenne po podaniu doustnym dawek 50 mg/kg mc./dobę oraz dożylnym dawek 25 mg/kg mc./dobę.


Lewofloksacyna nie wykazywała wpływu na płodność, a jedynym działaniem na płód było opóźnienie dojrzewania w wyniku toksycznego działania na matkę.


Genotoksyczność

Lewofloksacyna nie indukowała mutacji genowych w komórkach bakterii lub ssaków, ale w dawkach równych lub wyższych od 100 g/ml, indukowała in vitro w komórkach płuc chomika chińskiego aberracje chromosomowe, bez cech aktywacji metabolicznej. Badania in vivo (test mikrojąderkowy, wymiany siostrzanych chromatyd, test nieplanowanej syntezy DNA, test dominującego genu letalnego) nie wykazały toksycznego wpływu na materiał genetyczny.

Potencjał fototoksyczny

Badania u myszy wykazały działanie fototoksyczne lewofloksacyny po podaniu doustnym i dożylnym jedynie w bardzo wysokich dawkach. Lewofloksacyna nie wykazywała potencjału fototoksycznego w badaniu fotomutagenności, a w badaniu fotokarcinogenności zmniejszała rozwój guza.

Potencjał karcinogenny

Nie wykazano rakotwórczości w trwającym dwa lata badaniu u szczurów, którym podawano lek z pożywieniem (w dawkach 0, 10, 30 i 100 mg/kg mc./dobę).

Toksyczny wpływ na stawy

Podobnie jak inne fluorochinolony, lewofloksacyna wykazywała działanie na chrząstkę (ubytki i tworzenie pęcherzy) u szczurów i psów. Działanie to było bardziej nasilone u młodych zwierząt.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, zawiera następujące substancje pomocnicze:

chlorek sodu, kwas solny 1 N lub sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH 4,5-5,0) oraz woda do wstrzykiwań.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, NIE NALEŻY mieszać z heparyną ani innymi roztworami o odczynie zasadowym (np. wodorowęglanem sodu).


6.3 Okres ważności


Okres ważności produktu w opakowaniu handlowym: 3 lata

Okres ważności po usunięciu opakowania zewnętrznego: 3 dni, w oświetleniu pokojowym.

Okres ważności po przebiciu gumowego korka: patrz punkt 6.6.


6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.


6.5. Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka zawierająca 100 ml roztworu, z bezbarwnego szkła typu II, z zamknięciem z gumy bromobutylowej, z aluminiową nakładką typu „flip-off”.

1 lub 5 fiolek w tekturowym pudełku.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, należy użyć natychmiast (w ciągu 3 godzin) po przebiciu gumowego korka, aby zapobiec skażeniu bakteriami. Podczas infuzji dożylnej nie jest konieczna ochrona przed światłem.

Mieszanie z innymi roztworami do wstrzykiwań

Aflobax, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, wykazuje zgodność z następującymi roztworami do wstrzykiwań:


Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2.


Przed użyciem należy obejrzeć fiolkę. Można użyć jedynie, jeśli roztwór jest przejrzysty, zielonkawożółty i praktycznie bez widocznych cząstek.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Temapharm Sp. z o.o.

Ul. Żwirki i Wigury 81

02-091 Warszawa



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 16707





9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-04-12





10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-04-12


16